Το Hellenic Medical Review με ιδιαίτερη χαρά παρουσιάζει μια πρωτοποριακή εργασία που αφορά γονιδιακή μελέτη ασθενών με αιμοσφαιρινοπάθειες. Η μελέτη ερμηνεύει πώς τα γονίδια επηρεάζουν τη συχνότητα των μεταγγίσεων και την εμφάνιση επιπλοκών, γεγονός που οδηγεί σε καλύτερη κατανόηση της ασθένειας και στη βέλτιστη αντιμετώπιση και θεραπεία. Η εργασία δημοσιεύτηκε στις 7 Ιουλίου 2023 στο έγκριτο γερμανικό περιοδικό ‘Journal of Molecular Medicine’ με υπεύθυνο σχεδιασμού και υλοποίησης τον Αιματολόγο κ. Διαμαντίδη Μιχάλη, που προΐσταται στη ΜΜΑ του ΓΝ Λάρισας, ο οποίος είναι και ο αρθρογράφος του παρόντος άρθρου.
Οι αιμοσφαιρινοπάθειες αποτελούν ετερογενή ομάδα γενετικών διαταραχών που προκύπτουν από ποικίλες μεταλλάξεις στις βήτα (-β) και άλφα (-α) αλυσίδες της αιμοσφαιρίνης. Η β-θαλασσαιμία προκαλείται από πλήρη έλλειψη ή ελάττωση των –β αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης και διακρίνεται αντίστοιχα στη σοβαρότερη μείζονα β-θαλασσαιμία, που απαιτεί συχνές μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών (ΜΣΕ) και ονομάζεται μεταγγισιοεξαρτώμενη και την ηπιότερη ενδιάμεση β-θαλασσαιμία, που αποτελεί τη μη μεταγγισιοεξαρτώμενη μορφή της νόσου με καθόλου ή αραιές μεταγγίσεις ετησίως (<6).
Συνεπώς, η διαίρεση της νόσου είναι κλινική και καθορίζεται από τον αριθμό των χορηγούμενων ΜΣΕ. Η α-θαλασσαιμία, αντιστοίχως, προκαλείται από ελαττωμένη σύνθεση των –α αλυσίδων της αιμοσφαιρίνης και συνήθως έχει πολύ ηπιότερη κλινική εικόνα από τη β-θαλασσαιμία, εκτός από σπάνιες εξαιρέσεις, που ερμηνεύονται γονιδιακά.
Οι ασθενείς με θαλασσαιμία απαντώνται στη λεκάνη της Μεσογείου, στη Μέση Ανατολή, την Ινδία, την Ταϋλάνδη και τη Βόρεια Αφρική. Η Ελλάδα ανήκει στις χώρες με υψηλό επιπολασμό της β-θαλασσαιμίας. Η αρχική προέλευση της νόσου δεν έχει επαρκώς διευκρινιστεί και υπάρχουν διάφορες θεωρίες. Τα γονίδια που ρυθμίζουν τη βιοσύνθεση των –α αλυσίδων εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 16, ενώ αυτά που σχετίζονται με τις –β αλυσίδες εδράζουν στο χρωμόσωμα 11.
Στις αιμοσφαιρινοπάθειες που απαντώνται στη χώρα μας υπάγεται και η δρεπανοκυτταρική νόσος (Δ/Ν), που χαρακτηρίζεται είτε από τη συνύπαρξη 2 στιγμάτων μεσογειακής και δρεπανοκυτταρικής αναιμίας (μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία – ΜΔΑ) είτε σπανιότερα από τη συνύπαρξη 2 στιγμάτων δρεπανοκυτταρικής αναιμίας (ομόζυγη δρεπανοκυτταρική αναιμία). Στη Δ/Ν οι ασθενείς εμφανίζουν έντονες επώδυνες αγγειοαποφρακτικές, αιμολυτικές και απλαστικές κρίσεις και συνήθως λαμβάνουν προληπτικά το φάρμακο υδροξυουρία, που αποτελεί καθεστώς στο νόσημα. Όταν οι κρίσεις γίνουν ιδιαίτερα ανυπόφορες, ή συνδυαστούν με λοιμώξεις απαιτείται νοσηλεία στο νοσοκομείο και αντιμετώπιση που χρειάζεται εξειδικευμένες γνώσεις.
Οι μεταγγισιοεξαρτώμενοι ασθενείς ή αλλιώς οι πάσχοντες από μείζονα β-θαλασσαιμία χαρακτηρίζονται από αθρόα καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων, βαριά αιμόλυση με επακόλουθη μεγάλη πτώση αιματοκρίτη και μεταγγίζονται ισοβίως με ΜΣΕ. Παράλληλα, πρέπει να υποβάλλονται σε αποσιδήρωση συνεχώς για την απομάκρυνση του σιδήρου, που προκαλεί τοξικότητα στα διάφορα όργανα. Αντιθέτως, η ενδιάμεση θαλασσαιμία είναι ηπιότερη μορφή (μη μεταγγισιοεξαρτώμενη) με <6 μεταγγίσεις το χρόνο ή και καθόλου. Ύπουλες επιπλοκές της ενδιάμεσης θαλασσαιμίας που εμφανίζονται σε μεγαλύτερες ηλικίες είναι η ηπατική αιμοσιδήρωση, η πνευμονική υπέρταση, οι θρομβώσεις, η χολολιθίαση και τα έλκη των κάτω άκρων. Οι φορείς της β-θαλασσαιμίας φέρουν το απλό ‘στίγμα’ με πολύ ήπια αναιμία, χωρίς ανάγκη περαιτέρω διερεύνησης και αντιμετώπισης, εκτός αν συνυπάρχουν σιδηροπενία ή άλλα αίτια αναιμίας.
Στη χώρα μας ζουν σήμερα συνολικά περίπου 4000 ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθειες. Όσοι έχουν μείζονα β-θαλασσαιμία, αποτελούν ομάδα με μέση ηλικία τα 45 έτη.
Οι γεννήσεις θαλασσαιμικών παιδιών με τον προγεννητικό έλεγχο ελαχιστοποιήθηκαν, αλλά δυστυχώς δεν έχουν εκλείψει. Η επαρκής αποσιδήρωση βελτίωσε σε μεγάλο βαθμό το προσδόκιμο επιβίωσης των πασχόντων, οι οποίοι φτάνουν πλέον στην ώριμη ενήλικο ζωή. Οι ασθενείς παρακολουθούνται σε εξειδικευμένες μονάδες μεσογειακής αναιμίας (ΜΜΑ) σε όλη την επικράτεια.
Πλέον, νοσήματα μεγαλύτερης ηλικίας εμφανίζονται στους ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθειες, όπως τα νεοπλασματικά νοσήματα και τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Οι συνεχείς μεταγγίσεις οδηγούν και σε αλλεργικές αντιδράσεις και άλλες επιπλοκές, που καθιστούν δυσχερέστερη την ανεύρεση συμβατού αίματος σε βάθος χρόνου (αλλοανοσοποίηση). Η ελάττωση του φορτίου μεταγγίσεων αποτελεί βασικό στόχο των σύγχρονων θεραπειών. Εντούτοις, οι ετήσιες ανάγκες σε ΜΣΕ είναι μεγάλες και η χώρα μας αναγκάζεται να εισάγει ΜΣΕ από την Ελβετία. Η εθελοντική αιμοδοσία αποτελεί ύψιστη πράξη προσφοράς στον πάσχοντα συνάνθρωπο.
Η αλλογενής μεταμόσχευση είναι η μόνη θεραπεία οριστικής ίασης στη θαλασσαιμία, εφαρμόζεται στο εξωτερικό από το 1981 και στη χώρα μας σε μεγάλο αριθμό ασθενών, εμφανίζοντας μεγαλύτερη επιτυχία σε μικρότερες ηλικίες. Η χρόνια λήψη ανοσοκαταστολής, οι λοιμώξεις και βέβαια η ανεύρεση συμβατού δότη δυσχεραίνουν τη διενέργεια αλλογενών μεταμοσχεύσεων.
Η γονιδιακή θεραπεία συνδυάζεται με αυτόλογη μεταμόσχευση, εφαρμόζεται σε ηλικίες κάτω των 45 ετών και σχετίζεται με επαναστατικές, αλλά και δαπανηρές τεχνικές, που αυτή τη στιγμή εφαρμόζεται μόνο στις ΗΠΑ για τους αντίστοιχους ασθενείς. Αντικείμενο προβληματισμού αποτελούν τα ακριβή ποσοστά επιτυχίας της γονιδιακές θεραπείας και το αν υπάρχει συσχέτιση με ογκογένεση, κάτι που δεν έχει επιβεβαιωθεί από τις κλινικές μελέτες.
Επιπλέον, το φάρμακο Luspatercept δρα στη μη αποτελεσματική ερυθροποίηση και επιμηκύνει το χρόνο ζωής των ωριμότερων μορφών του τελικού σταδίου ερυθροποίησης.
Έχει εγκριθεί τα τελευταία χρόνια στη χώρα μας για τη θεραπεία της αναιμίας στη μείζονα και στην ενδιάμεση β-θαλασσαιμία. Τα αποτελέσματα είναι εξαιρετικά καλά στην ενδιάμεση θαλασσαιμία και μετριότερα στη μείζονα θαλασσαιμία, όπου η απάντηση στο φάρμακο εξατομικεύεται και ποικίλλει ανά ασθενή. Σαφώς στις μέρες μας, οι ασθενείς με β-θαλασσαιμία ζουν περισσότερο και καλύτερα. Η συμμόρφωση στην αγωγή αποσιδήρωσης και ο τακτικός κλινικοεργαστηριακός έλεγχος είναι απαραίτητα για τη σωστή αντιμετώπιση.
Πρόσφατα το τμήμα μας δημοσίευσε μια ιδιαίτερα πρωτοποριακή εργασία που ήταν αντικείμενο πενταετούς μελέτης ασθενών με αιμοσφαιρινοπάθειες. Η μελέτη περιλαμβάνει την ανάλυση μεταλλαγμένων γονιδίων 217 ασθενών με αιμοσφαιρινοπάθειες και ερμηνεύει πώς αυτά τα γονίδια επηρεάζουν τη συχνότητα των μεταγγίσεων και την εμφάνιση επιπλοκών, γεγονός που οδηγεί σε καλύτερη κατανόηση της ασθένειας και στη βέλτιστη αντιμετώπιση και θεραπεία. Η εργασία με τίτλο: ‘Clinical Significance of Mutational Variants in Beta and Alpha Genes in Patients with Hemoglobinopathies from Two Large Greek Centers: a Complex Interplay Between Genotype and Phenotype’ έγινε αποδεκτή στις 19 Ιουνίου 2023 και δημοσιεύτηκε στις 7 Ιουλίου 2023 στο ιδιαίτερα έγκριτο γερμανικό περιοδικό ‘Journal of Molecular Medicine’ με υπεύθυνο σχεδιασμού και υλοποίησης τον Αιματολόγο κ. Διαμαντίδη Μιχάλη, που προΐσταται στη ΜΜΑ του ΓΝ Λάρισας.
Στο ίδιο περιοδικό ο Ehrlich δημοσίευσε την κατά Gram χρώση και ο Koch το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης.
Πρόκειται για ομαδική δουλειά σε συνεργασία με τη ΜΜΑ του Ιπποκρατείου Νοσοκομείου Αθηνών και με υπεύθυνη την Αιματολόγο, Διευθύντρια ΕΣΥ και Πρόεδρο του Τμήματος Αιμοσφαιρινοπαθειών της Ελληνικής Αιματολογικής Εταιρείας κ. Ντελίκου Σοφία. Αυτό αποδεικνύει τη μεγάλη δύναμη των συνεργατικών δουλειών. Κομβικοί συνεργάτες της μελέτης ήταν μεταξύ άλλων οι Τεχνολόγοι Ιατρικών Εργαστηρίων κ. Μανάφας Αχιλλέας που συγκέντρωσε και απέστειλε τα δείγματα των πασχόντων, οι κ. Καρανικόλα Ρεβέκκα-Αναστασία και Πολυζούδη Χρυσούλα που ασχολήθηκαν με την ταξινόμηση, επεξεργασία και διαστρωμάτωση του υλικού και οι κ. Οικονόμου Γεωργία, βιοχημικός της πρόληψης ΜΜΑ, και κ. Αργυρακούλη Ιωάννα, Ειδική Βιοπαθολόγος του ΓΝΛ, που έκαναν καθοριστικές διορθώσεις. Η ανάλυση του DNA έγινε από την Καθηγήτρια Γενετικής κ. Joanne Traeger-Synodinos και τους συνεργάτες της στο Χωρέμειο Ιατρικό Κέντρο του Εθνικού Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών.
Είναι μια μελέτη με διεθνές αντίκτυπο, που έλαβε πολλά συγχαρητήρια, πέρα από ιατρούς και Καθηγητές που εργάζονται στη χώρα μας, και από κορυφαίους Καθηγητές του εξωτερικού.
Με αυτή την εργασία είναι καλύτερα κατανοητοί οι μοριακοί μηχανισμοί που προκαλούν τους διάφορους τύπους αιμοσφαιρινοπαθειών, γεγονός που οδηγεί στην ορθότερη διάγνωση και διαχείριση των ασθενών. Η πρόσθετη συνεισφορά αυτής της μελέτης στην επιστήμη, είναι η έμφαση στην κλινική εικόνα και θεραπεία των επιπλοκών της νόσου σε συσχέτιση με τα παθολογικά γονίδια, κάτι που δεν έχει γίνει ως τώρα στη χώρα μας σε αυτό το εύρος.
Έτσι έγινε γνωστό ποιοι ασθενείς έχουν 2 αιμοσφαιρινοπάθειες αντί για 1, ερμηνεύτηκε γιατί κάποιοι χρειάζονται περισσότερες και άλλοι λιγότερες μεταγγίσεις, εξηγήθηκε το αίτιο της βαρύτερης ή ηπιότερης από το αναμενόμενο κλινικής εικόνας ασθενών με α- και β- θαλασσαιμία, όπως και έγινε πρόβλεψη βαριών επιπλοκών της νόσου (εξωμυελική αιμοποίηση μέσα στο νωτιαίο σωλήνα ενδοκαναλικά), γεγονός που οδηγεί σε έγκαιρη αντιμετώπιση.
Η εργασία αυτή έχει πολύ σοβαρό αντίκτυπο στην κατανόηση της παθογένειας και βαρύτητας της νόσου, γεγονός που οδηγεί σε καλύτερη κατανόηση του μοριακού και κλινικού τοπίου και στη βέλτιστη θεραπεία των αιμοσφαιρινοπαθειών. Το μέλλον προδιαγράφεται ιδιαίτερα αισιόδοξο για τους πάσχοντες από αιμοσφαιρινοπάθειες με τη μεγάλη πρόοδο της επιστήμης.
Ταυτότητα έρευνας:
- Μελέτη γονιδίων 217 ασθενών με αιμοσφαιρινοπάθειες και συσχέτιση των μεταλλάξεων (γονότυπος) με την κλινική εικόνα και τις επιπλοκές (φαινότυπος)
- Βελτιωμένη κατανόηση των αιμοσφαιρινοπαθειών και θαλασσαιμικών συνδρόμων σε μοριακό και κλινικό επίπεδο και βέλτιστη πρόληψη και θεραπεία επιπλοκών
- Στις περιπτώσεις όπου ο φαινότυπος δεν ερμηνεύεται με βάση τα γνωστά μέχρι σήμερα γονίδια, άλλοι άγνωστοι ρυθμιστικοί γονιδιακοί, περιβαλλοντικοί, διατροφικοί ή κλινικοί παράγοντες φαίνεται να συμβάλλουν στη διαμόρφωση της κλινικής εικόνας και των επιπλοκών
- Ιδιαίτερα σοβαρός αντίκτυπος της μελέτης στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας και βαρύτητας των αιμοσφαιρινοπαθειών με άμεση κλινική σημασία.
Βιβιογραφία
1. Mettananda S, Higgs DR (2018) Molecular Basis and Genetic Modifiers of Thalassemia. Hematology/oncology clinics of North America 32: 177-191. DOI 10.1016/j.hoc.2017.11.003
2.Origa R (2017) β-Thalassemia. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 19: 609-619. DOI 10.1038/gim.2016.173
3.Thein SL (2018) Molecular basis of β thalassemia and potential therapeutic targets. Blood cells, molecules & diseases 70: 54-65. DOI 10.1016/j.bcmd.2017.06.001
4.Kulozik AE, Wainscoat JS, Serjeant GR, Kar BC, Al-Awamy B, Essan GJ, Falusi AG, Haque SK, Hilali AM, Kate S, et al. (1986) Geographical survey of beta S-globin gene haplotypes: evidence for an independent Asian origin of the sickle-cell mutation. American journal of human genetics 39: 239-244
5.Hughes JR, Cheng JF, Ventress N, Prabhakar S, Clark K, Anguita E, De Gobbi M, de Jong P, Rubin E, Higgs DR (2005) Annotation of cis-regulatory elements by identification, subclassification, and functional assessment of multispecies conserved sequences. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102: 9830-9835. DOI 10.1073/pnas.0503401102
6.Smith EC, Orkin SH (2016) Hemoglobin genetics: recent contributions of GWAS and gene editing. Human molecular genetics 25: R99-r105. DOI 10.1093/hmg/ddw170
7. Mettananda S, Gibbons RJ, Higgs DR (2015) α-Globin as a molecular target in the treatment of β-thalassemia. Blood 125: 3694-3701. DOI 10.1182/blood-2015-03-633594
8.Mettananda S, Gibbons RJ, Higgs DR (2016) Understanding α-globin gene regulation and implications for the treatment of β-thalassemia. Annals of the New York Academy of Sciences 1368: 16-24. DOI 10.1111/nyas.12988
9.Farashi, S.; Harteveld, C.L. Molecular basis of α-thalassemia. Blood cells, molecules & diseases 2018, 70, 43-53, doi:10.1016/j.bcmd.2017.09.004.
10.Cappellini, M.D.; Viprakasit, V.; Taher, A.T.; Georgiev, P.; Kuo, K.H.M.; Coates, T.; Voskaridou, E.; Liew, H.K.; Pazgal-Kobrowski, I.; Forni, G.L.; et al. A Phase 3 Trial of Luspatercept in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia. The New England journal of medicine 2020, 382, 1219-1231, doi:10.1056/NEJMoa1910182.
11.Taher, A.T.; Cappellini, M.D.; Kattamis, A.; Voskaridou, E.; Perrotta, S.; Piga, A.G.; Filosa, A.; Porter, J.B.; Coates, T.D.; Forni, G.L.; et al. Luspatercept for the treatment of anaemia in non-transfusion-dependent β-thalassaemia (BEYOND): a phase 2, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial. The Lancet. Haematology 2022, 9, e733-e744, doi:10.1016/s2352-3026(22)00208-3.
12.Diamantidis MD, Karanikola RA, Polyzoudi C, Delicou S, Manafas A, Savera H, Xydaki A, Kotsiafti A, Tsangalas E, Ikonomou G, Mani E, Ntoulas K, Alexiou E, Argyrakouli I, Koskinas J, Fotiou P. Clinical significance of mutational variants in beta and alpha genes in patients with hemoglobinopathies from two large Greek centres: a complex interplay between genotype and phenotype. J Mol Med 2023; (In Press) doi: 10.1007/s00109-023-02342-3
Πηγη: https://hellenicmedicalreview.gr/