Μια εφάπαξ κυτταρική θεραπεία τύπου CAR-T, σχεδιασμένη να αναγνωρίζει και να στοχεύει τον HIV, κατάφερε να ελέγξει τη λοίμωξη σε ορισμένους ασθενείς μετά τη διακοπή της αντιρετροϊκής αγωγής, σύμφωνα με μικρή πρώτη μελέτη σε ανθρώπους.
Τα δεδομένα παρουσιάστηκαν στο ετήσιο συνέδριο της American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) και δημιουργούν συγκρατημένη αισιοδοξία για μια νέα, ανοσολογική προσέγγιση στην αντιμετώπιση του HIV.
Η μελέτη παραμένει πρώιμη και είχε ως βασικό στόχο την ασφάλεια. Ωστόσο, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η επαναπρογραμματισμένη άμυνα του ίδιου του ασθενούς μπορεί, σε ορισμένες περιπτώσεις, να κρατήσει τον ιό υπό έλεγχο χωρίς καθημερινή αντιρετροϊκή θεραπεία για μεγάλο χρονικό διάστημα. Οι ερευνητές τονίζουν ότι χρειάζονται μεγαλύτερες μελέτες, τόσο για να επιβεβαιωθεί το αποτέλεσμα όσο και για να εντοπιστούν οι ασθενείς που έχουν τις περισσότερες πιθανότητες να ωφεληθούν.
Πώς λειτουργεί η θεραπεία CAR-T στον HIV
Η θεραπεία CAR-T βασίζεται στην αφαίρεση Τ-κυττάρων από το αίμα του ασθενούς, στη γενετική τροποποίησή τους στο εργαστήριο και στον πολλαπλασιασμό τους πριν επιστρέψουν στον οργανισμό. Στην ογκολογία, η ίδια τεχνολογία έχει ήδη χρησιμοποιηθεί σε ορισμένους αιματολογικούς καρκίνους. Στην περίπτωση του HIV, οι ερευνητές σχεδίασαν τα CAR-T κύτταρα ώστε να στοχεύουν σημεία πρόσδεσης που σχετίζονται με τον ιό, μεταξύ των οποίων οι υποδοχείς CD4 και CCR5.
Η λογική είναι φιλόδοξη: να μετατραπούν τα ίδια τα ανοσοκύτταρα του ασθενούς σε κύτταρα ικανά να αναγνωρίζουν και να καταστρέφουν κύτταρα που σχετίζονται με τη λοίμωξη. Με αυτόν τον τρόπο, η θεραπεία δεν στοχεύει απλώς στον καθημερινό φαρμακευτικό έλεγχο του ιού, αλλά σε μια πιο μακράς διάρκειας ανοσολογική επιτήρηση.
Τι έδειξαν τα πρώτα αποτελέσματα
Στη μικρή μελέτη, δύο από τους τρεις ασθενείς που έλαβαν την τυπική δόση CAR-T διατήρησαν μη ανιχνεύσιμα ή πολύ χαμηλά επίπεδα HIV μετά τη διακοπή της αντιρετροϊκής θεραπείας. Ο ένας παραμένει σε έλεγχο για περισσότερο από δύο χρόνια και ο δεύτερος για σχεδόν έναν χρόνο. Ο τρίτος ασθενής εμφάνισε αρχική επανεμφάνιση του ιού, αλλά στη συνέχεια τον κράτησε σε χαμηλά, ανιχνεύσιμα επίπεδα.
Άλλοι τρεις συμμετέχοντες δεν έλαβαν την προπαρασκευαστική χημειοθεραπεία που χρησιμοποιείται σε ορισμένα πρωτόκολλα πριν από την επανέγχυση των κυττάρων, ενώ ακόμη τρεις έλαβαν χαμηλότερη δόση CAR-T. Το σχήμα της μελέτης, όπως αναφέρεται και στο ClinicalTrials.gov, αφορά δοκιμή φάσης 1/2 με κλιμάκωση δόσης και διαφορετικές κοόρτες ασθενών.
Γιατί οι ασθενείς που ξεκίνησαν νωρίς θεραπεία ίσως ωφελούνται περισσότερο
Ο Steven Deeks, καθηγητής Ιατρικής στο University of California, San Francisco και κύριος ερευνητής της μελέτης, σημείωσε ότι οι δύο ασθενείς που παραμένουν περισσότερο καιρό χωρίς αντιρετροϊκή αγωγή είχαν διαγνωστεί και είχαν ξεκινήσει θεραπεία σχετικά γρήγορα μετά τη μόλυνση. Αυτό το στοιχείο μπορεί να αποδειχθεί κρίσιμο.
Η αντιρετροϊκή αγωγή, όταν ξεκινά νωρίς, περιορίζει τον πολλαπλασιασμό του HIV, μειώνει τη φλεγμονή και προστατεύει το ανοσοποιητικό από βαθιά βλάβη. Ο Deeks εξήγησε ότι η θεραπεία «παγώνει» τον ιό στη θέση του, εμποδίζοντας τη συνεχή μετάλλαξη και περιορίζοντας την καταστροφή των ανοσοκυττάρων. Έτσι, ένας ασθενής που ξεκινά νωρίς θεραπεία μπορεί να έχει καλύτερη ανοσολογική βάση για να ανταποκριθεί σε μια κυτταρική παρέμβαση.
Η διαφορά από τις προηγούμενες «θεραπείες ίασης» του HIV
Οι λίγες γνωστές περιπτώσεις λειτουργικής ή παρατεταμένης ύφεσης του HIV μέχρι σήμερα συνδέθηκαν κυρίως με ασθενείς που είχαν καρκίνο και έλαβαν μεταμόσχευση μυελού ή βλαστοκυττάρων από δότη με σπάνια γενετική μετάλλαξη που προσφέρει αντίσταση στη μόλυνση από HIV. Αυτή η προσέγγιση δεν μπορεί να εφαρμοστεί ευρέως, επειδή αφορά εξαιρετικά επιλεγμένες και υψηλού κινδύνου περιπτώσεις.
Η θεραπεία CAR-T υπόσχεται κάτι διαφορετικό. Χρησιμοποιεί τα κύτταρα του ίδιου του ασθενούς και, θεωρητικά, θα μπορούσε να εφαρμοστεί σε πολύ ευρύτερο πληθυσμό. Ο Boro Dropulić, εκτελεστικός διευθυντής της μη κερδοσκοπικής Caring Cross, που συνεργάστηκε στη μελέτη με ερευνητές από UCSF, UC Davis και Case Western Reserve University Hospital, τόνισε ότι στόχος είναι τέτοιες θεραπείες να γίνουν προσιτές και προσβάσιμες.
Ασφάλεια: Χωρίς τις βαριές αντιδράσεις που βλέπουμε συχνά στην ογκολογία
Ένα από τα πιο ενδιαφέροντα σημεία της μελέτης αφορά την ασφάλεια. Στις αντικαρκινικές θεραπείες CAR-T, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν σοβαρή φλεγμονώδη αντίδραση, γνωστή ως σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, καθώς και άλλες τοξικότητες. Στη συγκεκριμένη μελέτη για τον HIV, οι ασθενείς δεν εμφάνισαν αντίστοιχες βαριές ανεπιθύμητες ενέργειες, σύμφωνα με τους ερευνητές.
Ο Deeks σημείωσε ότι το φορτίο νόσου στον HIV, υπό αντιρετροϊκή αγωγή, διαφέρει από το φορτίο που συναντάται σε πολλούς αιματολογικούς καρκίνους. Στην ογκολογία, τα CAR-T κύτταρα συχνά παραμένουν για μεγαλύτερο διάστημα στον οργανισμό, επειδή έχουν μεγαλύτερο όγκο στόχου να αντιμετωπίσουν. Στη μελέτη για τον HIV, τα CAR-T κύτταρα εξαφανίστηκαν μετά από μερικές εβδομάδες, γεγονός που κάνει ακόμη πιο ενδιαφέρον —και ανοιχτό— το ερώτημα του μηχανισμού δράσης.
Το μεγάλο ερώτημα: Πώς διατηρήθηκε ο έλεγχος του ιού;
Ένα από τα πιο παράδοξα αλλά σημαντικά ευρήματα είναι ότι τα CAR-T κύτταρα δεν παρέμειναν για μεγάλο χρονικό διάστημα στον οργανισμό, παρότι σε ορισμένους ασθενείς ο έλεγχος του HIV συνεχίστηκε. Αυτό σημαίνει ότι οι ερευνητές δεν γνωρίζουν ακόμη πλήρως γιατί ορισμένοι ασθενείς ανταποκρίθηκαν τόσο καλά.
Πιθανές εξηγήσεις μπορεί να σχετίζονται με την πρώιμη έναρξη αντιρετροϊκής αγωγής, το μικρότερο ιικό απόθεμα, την καλύτερη κατάσταση του ανοσοποιητικού ή την ενεργοποίηση άλλων μηχανισμών ανοσολογικής επιτήρησης. Η ερευνητική ομάδα ήδη εξετάζει ποιοι παράγοντες διαχωρίζουν τους ανταποκριθέντες από τους υπόλοιπους συμμετέχοντες.
Γιατί το εύρημα έχει σημασία για τα 41 εκατομμύρια ανθρώπων με HIV
Η αντιρετροϊκή θεραπεία έχει μετατρέψει τον HIV από θανατηφόρα λοίμωξη σε χρόνια διαχειρίσιμη κατάσταση. Όμως η θεραπεία πρέπει να λαμβάνεται εφ’ όρου ζωής. Εάν διακοπεί, ο ιός μπορεί να επανεμφανιστεί από τα λανθάνοντα ιικά αποθέματα. Παγκοσμίως, περίπου 41 εκατομμύρια άνθρωποι ζουν με HIV, σύμφωνα με τα στοιχεία που επικαλείται το Reuters.
Μια εφάπαξ θεραπεία που θα επέτρεπε σε ορισμένους ασθενείς να ελέγχουν τον ιό χωρίς καθημερινά φάρμακα θα άλλαζε ριζικά το θεραπευτικό τοπίο. Θα μπορούσε να μειώσει το βάρος της καθημερινής αγωγής, να περιορίσει τις δυσκολίες συμμόρφωσης και να προσφέρει νέα προοπτική σε ασθενείς που αντιμετωπίζουν εμπόδια πρόσβασης ή κόπωσης από τη μακροχρόνια θεραπεία.
Όχι ακόμη «θεραπεία», αλλά σημαντικό βήμα
Παρά τον ενθουσιασμό, οι ειδικοί αποφεύγουν τον όρο «ίαση». Η μελέτη είναι μικρή, πρώιμη και δεν μπορεί να αποδείξει ακόμη ότι η μέθοδος προσφέρει μακροχρόνια, αναπαραγώγιμη ύφεση σε ευρύτερο πληθυσμό. Χρειάζεται μεγαλύτερος αριθμός συμμετεχόντων, μεγαλύτερη παρακολούθηση και καλύτερη κατανόηση του ποιοι ασθενείς ανταποκρίνονται.
Η ουσία, όμως, παραμένει σημαντική: η CAR-T τεχνολογία, που μέχρι πρόσφατα συνδεόταν κυρίως με τον καρκίνο, δοκιμάζεται πλέον πιο συστηματικά σε λοιμώδη νοσήματα και χρόνιες παθήσεις. Η ίδια προσέγγιση αναπτύσσεται και σε αυτοάνοσα νοσήματα, όπως ο λύκος και η σκληροδερμία, γεγονός που δείχνει ότι η κυτταρική θεραπεία περνά σε νέα φάση.
Το επόμενο στάδιο της έρευνας
Οι ερευνητές πρέπει τώρα να απαντήσουν σε τρία βασικά ερωτήματα. Πρώτον, αν το αποτέλεσμα μπορεί να επαναληφθεί σε μεγαλύτερη ομάδα ασθενών. Δεύτερον, ποιο προφίλ ασθενούς έχει τις περισσότερες πιθανότητες να ωφεληθεί. Τρίτον, πώς μπορεί η θεραπεία να παραχθεί και να χορηγηθεί με τρόπο οικονομικά βιώσιμο και πρακτικά προσβάσιμο.
Η μη κερδοσκοπική προσέγγιση της Caring Cross έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, επειδή θέτει από την αρχή το ζήτημα της πρόσβασης. Οι θεραπείες CAR-T στην ογκολογία είναι συχνά εξαιρετικά ακριβές και απαιτούν σύνθετη υποδομή. Για τον HIV, μια τεχνολογία που αφορά εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως δεν μπορεί να παραμείνει προνόμιο λίγων εξειδικευμένων κέντρων.
Η προοπτική μιας νέας εποχής στον HIV
Η ιστορία της HIV θεραπείας έχει περάσει από την εποχή της επιβίωσης στην εποχή της χρόνιας διαχείρισης. Το επόμενο μεγάλο ερώτημα είναι αν μπορεί να περάσει στην εποχή της παρατεταμένης ύφεσης χωρίς καθημερινή αγωγή.
Η νέα μικρή μελέτη δεν δίνει ακόμη την τελική απάντηση. Δείχνει, όμως, ότι η ιδέα μιας εφάπαξ κυτταρικής θεραπείας που θα επαναπρογραμματίζει το ανοσοποιητικό ώστε να συγκρατεί τον HIV δεν ανήκει πλέον μόνο στη θεωρία. Έχει περάσει στην κλινική δοκιμή.
Αν τα ευρήματα επιβεβαιωθούν, η CAR-T θεραπεία για τον HIV μπορεί να εξελιχθεί σε ένα από τα πιο ενδιαφέροντα πεδία της γονιδιακής και κυτταρικής ιατρικής. Μέχρι τότε, η αντιρετροϊκή αγωγή παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας και κανένας ασθενής δεν πρέπει να τη διακόπτει χωρίς αυστηρή ιατρική παρακολούθηση.
Πηγη: https://healthpharma.gr