Νέα πειραματική θεραπεία με έξυπνα νανοσωματίδια ανέστρεψε συμπτώματα τύπου Αλτσχάιμερ σε ποντίκια, αποκαθιστώντας τη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και ενισχύοντας την απομάκρυνση τοξικών πρωτεϊνών β-αμυλοειδούς.
Τα ευρήματα ανοίγουν νέο δρόμο στην έρευνα, αλλά παραμένουν σε προκλινικό στάδιο.
Νέα στρατηγική απέναντι στο Αλτσχάιμερ
Μια διεθνής ερευνητική ομάδα ανέφερε σημαντική πρόοδο στην αντιμετώπιση συμπτωμάτων τύπου Αλτσχάιμερ σε ποντίκια, χρησιμοποιώντας ειδικά σχεδιασμένα νανοσωματίδια που δεν λειτουργούν απλώς ως «φορείς» φαρμάκων, αλλά ως θεραπευτικοί παράγοντες από μόνα τους.
Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο Signal Transduction and Targeted Therapy, πραγματοποιήθηκε από επιστήμονες του Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC), του West China Hospital Sichuan University, καθώς και συνεργαζόμενων ερευνητικών ομάδων από το Ηνωμένο Βασίλειο και άλλους φορείς.
Σε αντίθεση με πολλές προηγούμενες προσεγγίσεις που επικεντρώνονται άμεσα στους νευρώνες ή στις πλάκες αμυλοειδούς, οι ερευνητές στόχευσαν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Πρόκειται για ένα εξαιρετικά σημαντικό σύστημα προστασίας, το οποίο ελέγχει τι εισέρχεται και τι απομακρύνεται από τον εγκέφαλο.
Στη νόσο Αλτσχάιμερ, αυτός ο φραγμός σταδιακά απορρυθμίζεται. Όταν η λειτουργία του επιδεινώνεται, τοξικές πρωτεΐνες, όπως το β-αμυλοειδές, συσσωρεύονται πιο εύκολα στον εγκέφαλο και επηρεάζουν τη λειτουργία του.
Τα νανοσωματίδια ως «υπερμοριακά φάρμακα»
Οι επιστήμονες σχεδίασαν βιοδραστικά νανοσωματίδια, τα οποία περιγράφονται ως υπερμοριακά φάρμακα. Ο στόχος τους ήταν να αποκαταστήσουν τη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και να ενεργοποιήσουν ξανά τον φυσικό μηχανισμό απομάκρυνσης αποβλήτων από τον εγκέφαλο.
Η προσέγγιση αυτή διαφέρει από την κλασική λογική της νανοϊατρικής. Συνήθως, τα νανοσωματίδια χρησιμοποιούνται για να μεταφέρουν ένα φάρμακο στον οργανισμό ή σε συγκεκριμένο ιστό. Στη συγκεκριμένη περίπτωση, όμως, τα ίδια τα νανοσωματίδια αποτελούν την παρέμβαση.
Οι ερευνητές τα σχεδίασαν με τρόπο ώστε να αλληλεπιδρούν με συγκεκριμένους υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Με αυτόν τον τρόπο, φαίνεται ότι μπορούν να «ρυθμίσουν» εκ νέου τη μεταφορά του β-αμυλοειδούς έξω από τον εγκέφαλο.
Ο ρόλος του αιματοεγκεφαλικού φραγμού
Ο εγκέφαλος έχει τεράστιες ενεργειακές ανάγκες. Στους ενήλικες καταναλώνει περίπου το 20% της συνολικής ενέργειας του σώματος, ενώ στα παιδιά το ποσοστό μπορεί να φτάσει ακόμη υψηλότερα. Για να λειτουργεί σωστά, εξαρτάται από ένα πυκνό δίκτυο αιμοφόρων αγγείων.
Οι επιστήμονες εκτιμούν ότι ο ανθρώπινος εγκέφαλος περιέχει περίπου ένα δισεκατομμύριο τριχοειδή αγγεία, με σχεδόν κάθε νευρώνα να βρίσκεται κοντά σε παροχή αίματος.
Τα τελευταία χρόνια, η αγγειακή διάσταση του Αλτσχάιμερ προσελκύει όλο και μεγαλύτερο ερευνητικό ενδιαφέρον. Πολλοί ειδικοί θεωρούν πλέον ότι η αγγειακή βλάβη δεν αποτελεί απλώς συνέπεια της νόσου, αλλά μπορεί να συμβάλλει ενεργά στην εξέλιξή της.
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός βοηθά στην απομάκρυνση άχρηστων ή επιβλαβών ουσιών από τον εγκέφαλο, ενώ εμποδίζει την είσοδο τοξινών και παθογόνων. Στο Αλτσχάιμερ, αυτό το σύστημα καθαρισμού εξασθενεί, επιτρέποντας τη συσσώρευση β-αμυλοειδούς.
Μείωση β-αμυλοειδούς μέσα σε μία ώρα
Για να αξιολογήσουν τη θεραπεία, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που αναπτύσσουν υψηλά επίπεδα β-αμυλοειδούς και γνωστική έκπτωση παρόμοια με χαρακτηριστικά της νόσου Αλτσχάιμερ στον άνθρωπο.
Τα ζώα έλαβαν μόλις τρεις δόσεις των νανοσωματιδίων. Τα αποτελέσματα εμφανίστηκαν πολύ γρήγορα.
Ο Junyang Chen, πρώτος συν-συγγραφέας της μελέτης, ερευνητής στο West China Hospital of Sichuan University και υποψήφιος διδάκτορας στο University College London, ανέφερε ότι μόλις μία ώρα μετά την έγχυση παρατηρήθηκε μείωση 50% έως 60% στην ποσότητα β-αμυλοειδούς μέσα στον εγκέφαλο.
Το εύρημα αυτό δείχνει ότι η παρέμβαση δεν επηρεάζει απλώς βραδέως τη νόσο, αλλά μπορεί να ενεργοποιεί άμεσα μηχανισμούς απομάκρυνσης των τοξικών πρωτεϊνών.
Η εντυπωσιακή εικόνα σε ηλικιωμένα ποντίκια
Τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα θεωρήθηκαν ακόμη πιο εντυπωσιακά. Οι ερευνητές παρακολούθησαν τα ζώα για μήνες, χρησιμοποιώντας δοκιμασίες συμπεριφοράς και μνήμης σε διαφορετικά στάδια εξέλιξης της νόσου.
Σε ένα χαρακτηριστικό πείραμα, οι επιστήμονες χορήγησαν τη θεραπεία σε ποντίκι ηλικίας 12 μηνών, που αντιστοιχεί περίπου σε άνθρωπο 60 ετών. Έξι μήνες αργότερα, όταν το ζώο αντιστοιχούσε ηλικιακά περίπου σε άνθρωπο 90 ετών, οι ερευνητές το αξιολόγησαν ξανά.
Παρά την προχωρημένη ηλικία του, το ποντίκι συμπεριφερόταν παρόμοια με υγιές ζώο, χωρίς σημάδια γνωστικής έκπτωσης τύπου Αλτσχάιμερ.
Ο Giuseppe Battaglia, ICREA Research Professor στο IBEC, επικεφαλής της ομάδας Molecular Bionics και κύριος ερευνητής της μελέτης, εξήγησε ότι το μακροπρόθεσμο αποτέλεσμα φαίνεται να προκύπτει από την αποκατάσταση της αγγειακής λειτουργίας στον εγκέφαλο.
Σύμφωνα με τον ίδιο, όταν τοξικές ουσίες όπως το β-αμυλοειδές συσσωρεύονται, η νόσος προχωρά. Όταν όμως το αγγειακό σύστημα μπορεί να λειτουργήσει ξανά, αρχίζει να απομακρύνει το β-αμυλοειδές και άλλα επιβλαβή μόρια, επιτρέποντας στο σύστημα να ανακτήσει την ισορροπία του.
Το κλειδί βρίσκεται στην πρωτεΐνη LRP1
Κεντρικό ρόλο στη μελέτη είχε η πρωτεΐνη LRP1, η οποία λειτουργεί σαν μοριακός μηχανισμός μεταφοράς στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η LRP1 αναγνωρίζει το β-αμυλοειδές, συνδέεται με αυτό και βοηθά στη μεταφορά του έξω από τον εγκέφαλο προς την κυκλοφορία του αίματος, ώστε στη συνέχεια να απομακρυνθεί από τον οργανισμό.
Η διαδικασία, όμως, είναι λεπτή. Αν η LRP1 συνδεθεί πολύ ισχυρά με το β-αμυλοειδές, ο μηχανισμός μεταφοράς μπορεί να υπερφορτωθεί και να καταρρεύσει. Αν η σύνδεση είναι πολύ ασθενής, η απομάκρυνση δεν γίνεται αποτελεσματικά. Και στις δύο περιπτώσεις, το β-αμυλοειδές συσσωρεύεται στον εγκέφαλο.
Τα υπερμοριακά νανοσωματίδια σχεδιάστηκαν ώστε να μιμούνται φυσικά μόρια που αλληλεπιδρούν με την LRP1. Με αυτόν τον τρόπο, φαίνεται ότι «επαναρυθμίζουν» το σύστημα μεταφοράς, επιτρέποντας στο β-αμυλοειδές να απομακρύνεται ξανά.
Από την επίθεση στις πλάκες στην αποκατάσταση της υποδομής
Η συγκεκριμένη στρατηγική έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον επειδή δεν στοχεύει απλώς τις πλάκες αμυλοειδούς. Αντίθετα, επιχειρεί να αποκαταστήσει την ίδια την υποδομή που χρειάζεται ο εγκέφαλος για να καθαρίζει τα τοξικά μόρια.
Αυτή η ιδέα κερδίζει έδαφος στην έρευνα για το Αλτσχάιμερ. Η νόσος θεωρείται όλο και περισσότερο όχι μόνο νευρολογική, αλλά και αγγειακή διαταραχή. Η διαταραχή της αιματικής ροής και η βλάβη στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό μπορεί να επιταχύνουν τη συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνών και τη γνωστική έκπτωση.
Η προσέγγιση των νανοσωματιδίων θα μπορούσε, μελλοντικά, να λειτουργήσει συμπληρωματικά με υπάρχουσες ή νέες θεραπείες που στοχεύουν το αμυλοειδές. Ένα από τα μεγάλα προβλήματα πολλών θεραπειών είναι η δυσκολία ασφαλούς και αποτελεσματικής διέλευσης από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Τι σημαίνει για την έρευνα στα φάρμακα Αλτσχάιμερ
Η νανοτεχνολογία εξετάζεται πλέον ως πιθανό εργαλείο για την αντιμετώπιση ενός από τα μεγαλύτερα εμπόδια στη νευρολογία: την παράδοση θεραπευτικών παραγόντων στον εγκέφαλο.
Πέρα από τα συγκεκριμένα υπερμοριακά νανοσωματίδια, άλλες πειραματικές τεχνολογίες διερευνούν τρόπους υπέρβασης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Σε αυτές περιλαμβάνονται συστήματα υπερήχων, μόρια τύπου «brain shuttle» και διαφορετικές πλατφόρμες νανοσωματιδίων.
Η ιδιαιτερότητα της παρούσας μελέτης είναι ότι τα νανοσωματίδια δεν μεταφέρουν απλώς ένα φάρμακο στον εγκέφαλο. Αντιθέτως, αλληλεπιδρούν με το ίδιο το σύστημα μεταφοράς και φαίνεται να ενεργοποιούν μηχανισμό αποκατάστασης.
Η Lorena Ruiz Pérez, ερευνήτρια στην ομάδα Molecular Bionics του IBEC και Serra Hunter Assistant Professor στο University of Barcelona, ανέφερε ότι η μελέτη έδειξε αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα στην ταχεία απομάκρυνση του β-αμυλοειδούς, στην αποκατάσταση της υγιούς λειτουργίας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και στην εντυπωσιακή αντιστροφή της παθολογίας τύπου Αλτσχάιμερ σε ποντίκια.
Γιατί χρειάζεται προσοχή
Παρά τον ενθουσιασμό, η έρευνα παραμένει σε στάδιο δοκιμών σε ζώα. Αυτό σημαίνει ότι τα αποτελέσματα δεν μπορούν να μεταφερθούν άμεσα στους ανθρώπους.
Πολλές θεραπείες που είχαν εντυπωσιακή αποτελεσματικότητα σε ποντίκια απέτυχαν αργότερα σε ανθρώπινες κλινικές δοκιμές. Η ανθρώπινη νόσος Αλτσχάιμερ είναι πολύπλοκη, εξελίσσεται σε βάθος πολλών ετών και επηρεάζεται από γενετικούς, αγγειακούς, μεταβολικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες.
Επιπλέον, κάθε παρέμβαση στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό χρειάζεται εξαιρετικά προσεκτική αξιολόγηση ασφάλειας. Ο φραγμός αυτός προστατεύει τον εγκέφαλο από ουσίες που δεν πρέπει να εισέλθουν στο νευρικό σύστημα. Η αποκατάσταση ή ρύθμισή του πρέπει να γίνει χωρίς να διαταραχθεί η προστατευτική του λειτουργία.
Ένα νέο παράθυρο στην κατανόηση της νόσου
Η αξία της μελέτης δεν βρίσκεται μόνο στο θεραπευτικό αποτέλεσμα στα ποντίκια. Βρίσκεται και στο γεγονός ότι φωτίζει έναν μηχανισμό που μπορεί να έχει κεντρικό ρόλο στην εξέλιξη του Αλτσχάιμερ: την αποτυχία του εγκεφάλου να απομακρύνει αποτελεσματικά τοξικές πρωτεΐνες μέσω του αγγειακού του συστήματος.
Αν τα ευρήματα επιβεβαιωθούν σε επόμενα στάδια έρευνας, η θεραπευτική στρατηγική θα μπορούσε να μετακινηθεί από την απλή απομάκρυνση πλακών προς την αποκατάσταση των φυσικών μηχανισμών καθαρισμού του εγκεφάλου.
Αυτό θα άλλαζε τον τρόπο με τον οποίο οι επιστήμονες προσεγγίζουν τη νόσο. Αντί να αντιμετωπίζουν το β-αμυλοειδές μόνο ως στόχο καταστροφής, θα επιχειρούν να ενισχύσουν τα βιολογικά συστήματα που, υπό φυσιολογικές συνθήκες, το απομακρύνουν.
Πηγη: https://healthpharma.gr