Νέα δεδομένα Φάσης 3 για το φάρμακο επόμενης γενιάς κατά της παχυσαρκίας

Θετικά αποτελέσματα από δύο ακόμη μελέτες Φάσης 3 ανακοίνωσε η Eli Lilly για την πειραματική θεραπεία κατά της παχυσαρκίας retatrutide.

Νέα ισχυρά δεδομένα για τη retatrutide, την πειραματική θεραπεία επόμενης γενιάς της Eli Lilly κατά της παχυσαρκίας, έδωσαν οι μελέτες Φάσης 3 TRIUMPH-2 και TRIUMPH-3.

Σύμφωνα με το Reuters, στην πρώτη μελέτη, η υψηλότερη εβδομαδιαία δόση οδήγησε σε μέση μείωση του σωματικού βάρους κατά 20,8% σε άτομα με υπέρβαρο ή παχυσαρκία και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Στη δεύτερη, ασθενείς με σοβαρή παχυσαρκία και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο έχασαν κατά μέσο όρο έως και το 22,6% του αρχικού τους βάρους σε διάστημα 80 εβδομάδων.

Μετά τα αποτελέσματα αυτά, η Lilly ανακοίνωσε ότι διαθέτει πλέον τον βασικό κλινικό φάκελο που χρειάζεται για τις διεθνείς ρυθμιστικές υποβολές. Η εταιρεία σκοπεύει να καταθέσει αίτηση άδειας βιολογικού προϊόντος στον αμερικανικό FDA κατά το πρώτο τρίμηνο του 2027. Η προγραμματισμένη κατάθεση δεν αποτελεί έγκριση ούτε προσδιορίζει πότε θα μπορούσε να κυκλοφορήσει η θεραπεία.

Τριπλός μηχανισμός δράσης

Η retatrutide είναι ένας υπό έρευνα αγωνιστής τριών ορμονικών υποδοχέων. Με ένα μόριο ενεργοποιεί τους υποδοχείς του GIP, του GLP-1 και της γλυκαγόνης.

Ο συνδυασμός αυτός σχεδιάστηκε ώστε να επηρεάζει ταυτόχρονα την όρεξη, τον μεταβολισμό της γλυκόζης και την ενεργειακή δαπάνη. Η θεραπεία χορηγείται με υποδόρια ένεση μία φορά την εβδομάδα.

Η retatrutide δεν έχει εγκριθεί από τον FDA ή άλλη ρυθμιστική αρχή και παραμένει διαθέσιμη αποκλειστικά στο πλαίσιο των κλινικών δοκιμών της Lilly. Η εταιρεία προειδοποιεί ότι προϊόντα που πωλούνται στο διαδίκτυο με την ονομασία της μπορεί να περιέχουν άγνωστες ουσίες, ακατάλληλες δόσεις ή επιβλαβείς προσμείξεις.

TRIUMPH-2: Έως 20,8% απώλεια βάρους σε ασθενείς με διαβήτη

Η TRIUMPH-2 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 διάρκειας 80 εβδομάδων.

Συμμετείχαν 1.152 ενήλικες με υπέρβαρο ή παχυσαρκία και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Οι ερευνητές τούς κατένειμαν σε τέσσερις ομάδες, οι οποίες έλαβαν retatrutide σε εβδομαδιαίες δόσεις 4, 9 ή 12 mg ή εικονικό φάρμακο.

Οι ασθενείς είχαν κατά την έναρξη μέσο σωματικό βάρος 106,4 κιλά και μέσο δείκτη μάζας σώματος 38,2 kg/m².

Στις 80 εβδομάδες, η μέση μείωση του σωματικού βάρους ήταν:

• 12,7%, ή 13,5 κιλά, με τη δόση των 4 mg,
• 19,1%, ή 20,6 κιλά, με τη δόση των 9 mg,
• 20,8%, ή 22,5 κιλά, με τη δόση των 12 mg,
• 4%, ή 4,2 κιλά, με το εικονικό φάρμακο.

Η υψηλή απώλεια βάρους θεωρείται ιδιαίτερα σημαντική, καθώς οι άνθρωποι με διαβήτη τύπου 2 συνήθως χάνουν λιγότερο βάρος με τις θεραπείες κατά της παχυσαρκίας σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς διαβήτη.

Μείωση και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης

Εκτός από την απώλεια βάρους, η retatrutide βελτίωσε και τον γλυκαιμικό έλεγχο.

Οι συμμετέχοντες ξεκίνησαν τη μελέτη με μέση γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη 7,7%. Στις 80 εβδομάδες, η HbA1c μειώθηκε κατά:

• 1,4 ποσοστιαίες μονάδες με τα 4 mg,
• 1,6 μονάδες με τα 9 mg,
• 1,5 μονάδες με τα 12 mg,
• 0,2 μονάδες με το εικονικό φάρμακο.

Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η θεραπεία μπορεί να επηρεάζει ταυτόχρονα το βάρος και τον έλεγχο του διαβήτη. Ωστόσο, τα πλήρη δεδομένα δεν έχουν ακόμη δημοσιευθεί σε επιστημονικό περιοδικό με αξιολόγηση από ανεξάρτητους ειδικούς.

TRIUMPH-3: Απώλεια 25 κιλών σε ασθενείς υψηλού κινδύνου

Η TRIUMPH-3 αξιολόγησε τη θεραπεία σε 1.949 ενήλικες με σοβαρή παχυσαρκία και ήδη διαγνωσμένη καρδιαγγειακή νόσο, με ή χωρίς διαβήτη τύπου 2.

Οι συμμετέχοντες είχαν δείκτη μάζας σώματος τουλάχιστον 35 kg/m². Κατά την έναρξη της μελέτης, το μέσο βάρος τους ανερχόταν σε 111,4 κιλά και ο μέσος δείκτης μάζας σώματος σε 40,4 kg/m².

Μετά από 80 εβδομάδες, οι ασθενείς έχασαν κατά μέσο όρο:

• 21,6%, ή 23,9 κιλά, με τη δόση των 9 mg,
• 22,6%, ή 25,3 κιλά, με τη δόση των 12 mg,
• 3,2%, ή 3,5 κιλά, με το εικονικό φάρμακο.

Η μελέτη είχε ιδιαίτερο ενδιαφέρον, επειδή εξέτασε έναν πληθυσμό με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος, εγκεφαλικού επεισοδίου και άλλων σοβαρών καρδιαγγειακών επιπλοκών.

Τα ασαφή καρδιαγγειακά ευρήματα

Τα αποτελέσματα για τα καρδιαγγειακά συμβάντα απαιτούν προσεκτική ερμηνεία.

Στην ευρύτερη σύνθετη κατηγορία MACE-5, η οποία περιλάμβανε θάνατο από οποιαδήποτε αιτία, έμφραγμα, εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή ανεπάρκεια ή στεφανιαία επαναγγείωση, καταγράφηκαν 44 συμβάντα στις ομάδες της retatrutide και 52 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η αναλογία κινδύνου ήταν 0,82, αλλά το διάστημα εμπιστοσύνης κυμαινόταν από 0,55 έως 1,22. Το εύρος αυτό δεν επιτρέπει ασφαλές συμπέρασμα ότι η θεραπεία μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάντα.

Διαφορετική εικόνα εμφάνισε η στενότερη κατηγορία MACE-3, η οποία περιλάμβανε καρδιαγγειακό θάνατο, έμφραγμα ή εγκεφαλικό επεισόδιο.

Καταγράφηκαν 27 συμβάντα με τη retatrutide και 23 με το εικονικό φάρμακο. Η αναλογία κινδύνου διαμορφώθηκε στο 1,12, υποδεικνύοντας αριθμητικά υψηλότερο κίνδυνο κατά 12%.

Ωστόσο, το διάστημα εμπιστοσύνης ήταν πολύ ευρύ, από 0,64 έως 1,96. Επομένως, η διαφορά δεν παρέχει αξιόπιστη απόδειξη ούτε αύξησης ούτε μείωσης του κινδύνου. Τα συμβάντα ήταν λιγότερα από όσα είχαν αρχικά αναμένει οι ερευνητές, περιορίζοντας τη στατιστική ισχύ της ανάλυσης.

Μια μεγαλύτερη και ειδικά σχεδιασμένη μελέτη καρδιαγγειακών και νεφρικών εκβάσεων βρίσκεται σε εξέλιξη και αναμένεται να δώσει πιο καθαρές απαντήσεις για τη μακροχρόνια επίδραση της θεραπείας.

Βελτίωση παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου

Παρά την αβεβαιότητα γύρω από τα ίδια τα κλινικά συμβάντα, η υψηλότερη δόση της retatrutide βελτίωσε αρκετούς παράγοντες που συνδέονται με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Στην TRIUMPH-3 καταγράφηκαν κατά μέσο όρο:

• μείωση των τριγλυκεριδίων κατά 37%,
• μείωση της non-HDL χοληστερόλης κατά 16,5%,
• πτώση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 9,3 mmHg,
• μείωση της περιφέρειας μέσης κατά 19 εκατοστά,
• μείωση της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης κατά 51,2%.

Τα ευρήματα είναι ενθαρρυντικά, αλλά οι βελτιώσεις σε βιοδείκτες και παράγοντες κινδύνου δεν ισοδυναμούν αυτομάτως με αποδεδειγμένη πρόληψη εμφραγμάτων, εγκεφαλικών ή θανάτων.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι γαστρεντερικές διαταραχές αποτέλεσαν τις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και στις δύο μελέτες.

Στην TRIUMPH-2, διάρροια εμφάνισε έως το 33,6% των ασθενών, ναυτία έως το 28%, δυσκοιλιότητα έως το 16,8% και έμετο έως το 15,7%. Τα ποσοστά ήταν χαμηλότερα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στην TRIUMPH-3, τα ποσοστά διάρροιας έφτασαν το 30,1%, της ναυτίας το 22,4% και της δυσκοιλιότητας το 18%. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες χαρακτηρίστηκαν ήπιες ή μέτριες και υποχώρησαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Οι διακοπές της αγωγής εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών αυξήθηκαν στις υψηλότερες δόσεις.

Στην TRIUMPH-3, διέκοψε τη θεραπεία το 9,8% όσων λάμβαναν 9 mg και το 13,5% όσων λάμβαναν 12 mg, έναντι 4,8% με το εικονικό φάρμακο. Στην TRIUMPH-2, τα αντίστοιχα ποσοστά κυμάνθηκαν από 3,8% έως 11,6%, έναντι 4,9% στην ομάδα ελέγχου.

Η Lilly κατέγραψε επίσης περισσότερα περιστατικά δυσαισθησίας —διαταραχής της αισθητικότητας που μπορεί να περιλαμβάνει μυρμήγκιασμα, κάψιμο ή αλλοιωμένη αίσθηση— στις ομάδες της retatrutide σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Έως 28,3% απώλεια βάρους σε ασθενείς χωρίς διαβήτη

Τα νέα δεδομένα συμπληρώνουν τα προηγούμενα αποτελέσματα της μελέτης TRIUMPH-1.

Σε ενήλικες με παχυσαρκία ή υπέρβαρο χωρίς διαβήτη, η υψηλότερη δόση της retatrutide είχε οδηγήσει σε μέση απώλεια βάρους 28,3% στις 80 εβδομάδες.

Η Lilly έχει ανακοινώσει θετικά αποτελέσματα Φάσης 3 και για τη μείωση του πόνου από οστεοαρθρίτιδα του γόνατος, καθώς και για τη βελτίωση της μέτριας έως σοβαρής αποφρακτικής υπνικής άπνοιας σε ασθενείς με παχυσαρκία.

Η εταιρεία έχει πλέον παρουσιάσει δεδομένα από πέντε θετικές μελέτες Φάσης 3. Το αρχικό πρόγραμμα TRIUMPH ξεκίνησε το 2023 και περιλαμβάνει περισσότερους από 5.800 συμμετέχοντες.

Η αίτηση στον FDA το 2027

Η Lilly σχεδιάζει να ολοκληρώσει τον φάκελο χημείας, παραγωγής και ποιοτικού ελέγχου που απαιτείται για την αίτηση άδειας βιολογικού προϊόντος.

Η υποβολή στον FDA έχει προγραμματιστεί για το πρώτο τρίμηνο του 2027 και θα αφορά τη retatrutide ως πιθανή θεραπεία της παχυσαρκίας. Τα διαθέσιμα δεδομένα ενδέχεται να στηρίξουν και αιτήματα για ενδείξεις που σχετίζονται με την οστεοαρθρίτιδα του γόνατος και την αποφρακτική υπνική άπνοια.

Τα πλήρη αποτελέσματα των TRIUMPH-2 και TRIUMPH-3 θα παρουσιαστούν σε μελλοντικά ιατρικά συνέδρια και θα υποβληθούν για δημοσίευση σε επιστημονικά περιοδικά.

Μέχρι να ολοκληρωθούν η ανεξάρτητη επιστημονική αξιολόγηση και ο ρυθμιστικός έλεγχος, τα αποτελέσματα πρέπει να θεωρούνται προκαταρκτικά δεδομένα που ανακοίνωσε η ίδια η εταιρεία.

 

 

Πηγη: https://healthpharma.gr