Από την αιμοδοσία στις CAR-T: Ο νέος ρόλος που διεκδικούν τα κέντρα αίματος

Οι CAR-T θεραπείες επεκτείνονται πέρα από την ογκολογία, οι γονιδιακές θεραπείες περνούν από τις σπάνιες παθήσεις σε μεγαλύτερους πληθυσμούς ασθενών και η βιοφαρμακευτική βιομηχανία βρίσκεται αντιμέτωπη με ένα πρακτικό πρόβλημα: πώς θα συλλέγονται, θα επεξεργάζονται και θα μεταφέρονται τα κύτταρα όταν οι θεραπείες πάψουν να αφορούν λίγες δεκάδες ασθενείς σε μεγάλα πανεπιστημιακά νοσοκομεία. Σε άρθρο γνώμης στο BioSpace, εκπρόσωποι του Blood and Cells Advocacy Roster υποστηρίζουν ότι τα κέντρα αίματος μπορούν να αποτελέσουν έναν από τους βασικούς κρίκους αυτής της νέας αλυσίδας.

Η κυτταρική και γονιδιακή θεραπεία έχει ήδη αρχίσει να ξεφεύγει από το μοντέλο της «εξαιρετικά σπάνιας» παρέμβασης που εφαρμόζεται μόνο σε λίγα κορυφαία ακαδημαϊκά κέντρα.

Οι CAR-T θεραπείες διευρύνουν σταδιακά το πεδίο εφαρμογής τους πέρα από τον καρκίνο και προς αυτοάνοσα νοσήματα, ενώ θεραπείες γονιδιακής τροποποίησης έχουν ήδη δείξει ότι μπορούν να χρησιμοποιηθούν ακόμη και ως εφάπαξ θεραπευτικές προσεγγίσεις σε παθήσεις όπως η δρεπανοκυτταρική νόσος.

Όμως όσο αυξάνεται ο αριθμός των πιθανών ασθενών, ένα μέχρι σήμερα τεχνικό ζήτημα μετατρέπεται σε στρατηγικό πρόβλημα για τη βιοφαρμακευτική βιομηχανία: από πού θα συλλέγονται τα κύτταρα και ποιος θα μπορεί να διαχειρίζεται σε μεγάλη κλίμακα αυτή τη σύνθετη αλυσίδα;

Η θεραπεία ξεκινά πριν από το εργοστάσιο

Σε πολλές κυτταρικές και γονιδιακές θεραπείες, το πρώτο βήμα δεν γίνεται σε μία γραμμή παραγωγής. Γίνεται στον ίδιο τον άνθρωπο. Είτε πρόκειται για αυτόλογη θεραπεία, στην οποία χρησιμοποιούνται κύτταρα του ίδιου του ασθενούς, είτε για αλλογενή θεραπεία, όπου χρησιμοποιούνται κύτταρα δότη, απαιτείται αρχικά η συλλογή του κατάλληλου κυτταρικού υλικού.

Συχνά αυτό γίνεται μέσω λευκαφαίρεσης – leukapheresis, διαδικασίας κατά την οποία απομονώνονται από το αίμα συγκεκριμένοι πληθυσμοί λευκών αιμοσφαιρίων.

Τα κύτταρα στη συνέχεια μπορούν να μεταφερθούν σε εγκατάσταση παραγωγής, να τροποποιηθούν γενετικά ή να πολλαπλασιαστούν και τελικά να επιστρέψουν στον ασθενή ως θεραπευτικό προϊόν.

Αυτή η «πρώτη ύλη», όμως, δεν μπορεί να παραχθεί κατά παραγγελία όπως ένα χημικό συστατικό. Η διαδικασία αρχίζει με έναν ασθενή ή έναν δότη.

Το μοντέλο των μεγάλων πανεπιστημιακών νοσοκομείων φτάνει στα όριά του

Ιστορικά, η συλλογή των κυττάρων πραγματοποιούνταν κυρίως σε μεγάλα ακαδημαϊκά ιατρικά κέντρα. Το μοντέλο ήταν λογικό όταν οι θεραπείες βρίσκονταν σε πρώιμες κλινικές δοκιμές, απευθύνονταν σε εξαιρετικά σπάνια νοσήματα ή χορηγούνταν σε πολύ περιορισμένο αριθμό ασθενών.

Οι συντάκτες του άρθρου γνώμης στο BioSpace υποστηρίζουν όμως ότι το ίδιο μοντέλο δεν μπορεί να επεκταθεί απεριόριστα.

Η εξάρτηση αποκλειστικά από λίγα μεγάλα ακαδημαϊκά νοσοκομεία αυξάνει, σύμφωνα με την επιχειρηματολογία τους, το κόστος, δημιουργεί επιχειρησιακές καθυστερήσεις και περιορίζει τη γεωγραφική πρόσβαση.

Για πολλούς ασθενείς, το κοντινότερο κέντρο που μπορεί να πραγματοποιήσει τη συλλογή και να υποστηρίξει μια κυτταρική θεραπεία βρίσκεται αρκετές ώρες ή ακόμη και εκατοντάδες χιλιόμετρα μακριά.

Και όσο οι ενδείξεις των θεραπειών μεγαλώνουν, τόσο αυξάνεται η πίεση στα εξειδικευμένα κέντρα.

Γιατί τα κέντρα αίματος εμφανίζονται ως πιθανή λύση

Σύμφωνα με τους Becky Cap, Adrienne Mendoza και Jonathan Wofford, μέλη του Blood and Cells Advocacy Roster – BCAR, υπάρχει ήδη μια υποδομή που σε σημαντικό βαθμό διαθέτει πολλά από τα στοιχεία που χρειάζεται το νέο μοντέλο: τα οργανωμένα κέντρα αίματος.

Τα κέντρα αυτά έχουν πολυετή εμπειρία σε: συλλογή κυττάρων, αιμαφαίρεση, διαχείριση δοτών, έλεγχο καταλληλότητας, συγκατάθεση, ιχνηλασιμότητα βιολογικού υλικού, διαχείριση ψυχρής αλυσίδας και εφαρμογή τυποποιημένων διαδικασιών ποιότητας.

Σε αρκετές περιπτώσεις, έχουν ήδη εμπειρία στη συλλογή κυττάρων τόσο από ασθενείς όσο και από υγιείς δότες.

Οι συγγραφείς θεωρούν ότι αυτή η υποδομή μπορεί να προσαρμοστεί στη συλλογή της «πρώτης ύλης» που απαιτείται για κυτταρικές και γονιδιακές θεραπείες.

Η λευκαφαίρεση γίνεται ο κρίσιμος κρίκος

Η σχέση των κέντρων αίματος με τις νέες θεραπείες δεν είναι θεωρητική. Η λευκαφαίρεση εφαρμόζεται εδώ και χρόνια σε μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών, συλλογή αιμοποιητικών κυττάρων και άλλες θεραπευτικές διαδικασίες. Η τεχνική γνώση που απαιτείται για:

• την ασφαλή σύνδεση του ασθενούς ή του δότη,
• τη διαχείριση του συστήματος αιμαφαίρεσης,
• τη συλλογή συγκεκριμένου κυτταρικού πληθυσμού,
• τη σωστή επισήμανση,
• την ιχνηλασιμότητα,
• τη μεταφορά του προϊόντος,

είναι σε μεγάλο βαθμό γνώση που ήδη υπάρχει σε πολλές οργανωμένες υπηρεσίες αιμοδοσίας και αιμαφαίρεσης.

Για τις κυτταρικές θεραπείες, όμως, οι απαιτήσεις μπορεί να είναι ακόμη αυστηρότερες, επειδή το υλικό αυτό μπορεί να αποτελεί την πρώτη ύλη για την παραγωγή ενός εξατομικευμένου φαρμάκου.

Αυτόλογες και αλλογενείς θεραπείες: δύο διαφορετικές προκλήσεις

Στις αυτόλογες θεραπείες, τα κύτταρα προέρχονται από τον ίδιο τον ασθενή. Το πρόβλημα εδώ είναι κυρίως η δυνατότητα να δημιουργηθεί ένα γεωγραφικά εκτεταμένο δίκτυο συλλογής χωρίς ο ασθενής να χρειάζεται να ταξιδεύει κάθε φορά σε ένα από τα λίγα κορυφαία ακαδημαϊκά κέντρα.

Στις αλλογενείς θεραπείες, αντίθετα, απαιτείται οργανωμένη πρόσβαση σε δότες. Και εδώ τα κέντρα αίματος διαθέτουν ένα διαφορετικό πλεονέκτημα: έχουν ήδη εμπειρία στη στρατολόγηση, επιλογή, ενημέρωση και παρακολούθηση δοτών.

Οι συγγραφείς υποστηρίζουν ακόμη ότι τα εκτεταμένα δίκτυα δοτών μπορούν να διευκολύνουν την ποικιλομορφία των διαθέσιμων κυτταρικών πηγών, παράγοντα που μπορεί να αποδειχθεί ιδιαίτερα σημαντικός για ορισμένες αλλογενείς τεχνολογίες.

Από τη συλλογή στη βιομηχανική παραγωγή

Το δύσκολο σημείο στις κυτταρικές θεραπείες είναι ότι η γραμμή μεταξύ «κλινικής πράξης» και «παραγωγής φαρμάκου» γίνεται εξαιρετικά λεπτή. Ένα δείγμα κυττάρων πρέπει να περάσει από μία αλυσίδα στην οποία κάθε στάδιο έχει σημασία: ασθενής → συλλογή → ταυτοποίηση → επεξεργασία → συσκευασία → μεταφορά → παραγωγή → ποιοτικός έλεγχος → επιστροφή στο κλινικό κέντρο → χορήγηση.

Σε ένα αυτόλογο προϊόν, ένα λάθος στην ταυτοποίηση ή στην ιχνηλασιμότητα δεν είναι απλώς ένα logistical πρόβλημα.

Μπορεί να σημαίνει ότι το προϊόν δεν μπορεί πλέον να χορηγηθεί στον συγκεκριμένο ασθενή. Γι’ αυτό οι συγγραφείς δίνουν ιδιαίτερο βάρος στα συστήματα chain of identity και chain of custody.

IT και real-time παρακολούθηση

Ένα ακόμη επιχείρημα υπέρ των κέντρων αίματος είναι ότι πολλά από αυτά έχουν ήδη αναπτύξει πληροφοριακά συστήματα για τη διαχείριση προϊόντων αίματος σε κατανεμημένα δίκτυα.

Σύγχρονες πλατφόρμες μπορούν να παρακολουθούν σε πραγματικό χρόνο στοιχεία για: τον ασθενή ή τον δότη, τη συλλογή, το προϊόν, τη μεταφορά και την παράδοση.

Ακριβώς αυτή η δυνατότητα, σύμφωνα με το BCAR, μπορεί να περιορίσει έναν από τους φόβους των φαρμακευτικών εταιρειών σχετικά με την επέκταση της συλλογής σε περισσότερα εξωτερικά σημεία.

Η αποκέντρωση δεν μπορεί να σημαίνει απώλεια ελέγχου. Πρέπει αντιθέτως να συνοδεύεται από ακόμη μεγαλύτερη τυποποίηση.

Τα πανεπιστημιακά κέντρα δεν καταργούνται

Οι συντάκτες δεν υποστηρίζουν ότι τα ακαδημαϊκά κέντρα πρέπει να βγουν από την αλυσίδα. Το επιχείρημα είναι διαφορετικό: τα πανεπιστημιακά νοσοκομεία θα μπορούσαν να επικεντρωθούν περισσότερο στην κλινική φροντίδα, στην επιλογή των ασθενών και στη χορήγηση της θεραπείας, ενώ μέρος της συλλογής και ορισμένων προπαρασκευαστικών διαδικασιών θα μπορούσε να μεταφερθεί σε πιστοποιημένα κέντρα αίματος.

Με αυτόν τον τρόπο, θεωρούν οι συγγραφείς, η βιοφαρμακευτική εταιρεία δεν θα χρειάζεται να δημιουργεί από την αρχή νέο δίκτυο συλλογής για κάθε θεραπεία.

Το οικονομικό πρόβλημα των CGT

Το ζήτημα είναι ιδιαίτερα σημαντικό επειδή ο κλάδος των cell & gene therapies έχει ήδη δείξει πόσο δύσκολη είναι η μετάβαση από την επιστημονική επιτυχία στη βιώσιμη εμπορική λειτουργία.

Το άρθρο αναφέρει χαρακτηριστικά τη Galapagos, η οποία έχει περιγράψει δυσκολίες στην οικοδόμηση υποδομής για αποκεντρωμένη παραγωγή CAR-T.

Αναφέρεται επίσης στη bluebird bio, η οποία, παρά το γεγονός ότι είχε πολλαπλές εγκεκριμένες γονιδιακές θεραπείες και στο παρελθόν είχε αποτίμηση δισεκατομμυρίων δολαρίων, κατέληξε να εξαγοραστεί από private equity έναντι μόλις 50 εκατ. δολαρίων το 2025.

Τα παραδείγματα χρησιμοποιούνται από τους συγγραφείς για να υποστηρίξουν ότι η επιστημονική αποτελεσματικότητα από μόνη της δεν αρκεί.

Μια θεραπεία πρέπει επίσης να μπορεί να παραχθεί, να διανεμηθεί και να χορηγηθεί σε πραγματικές συνθήκες και σε οικονομικά βιώσιμη κλίμακα.

Γιατί το υπάρχον δίκτυο είναι ελκυστικό για τη βιομηχανία

Το βασικό οικονομικό επιχείρημα είναι απλό. Η δημιουργία από το μηδέν ενός εθνικού δικτύου συλλογής κυττάρων είναι εξαιρετικά δαπανηρή. Τα κέντρα αίματος διαθέτουν ήδη: χώρους συλλογής, εκπαιδευμένο προσωπικό, μηχανήματα αιμαφαίρεσης, συστήματα ποιότητας, δίκτυα δοτών και εμπειρία σε μεταφορά βιολογικού υλικού.

Για τις φαρμακευτικές εταιρείες, επομένως, η αξιοποίηση μιας υπάρχουσας υποδομής μπορεί να απαιτεί μικρότερη κεφαλαιακή επένδυση από την ανάπτυξη μιας παράλληλης νέας υποδομής.

Αυτό αποτελεί την κεντρική θέση του άρθρου γνώμης και δεν σημαίνει ότι όλα τα κέντρα αίματος είναι σήμερα έτοιμα να αναλάβουν CGT διαδικασίες.

Δεν είναι όλα τα κέντρα αίματος ίδια

Οι ίδιοι οι συγγραφείς αναγνωρίζουν αυτή την κρίσιμη επιφύλαξη. Δεν διαθέτουν όλα τα κέντρα αίματος τις ίδιες δυνατότητες. Άλλα έχουν εμπειρία σε θεραπευτική αιμαφαίρεση, άλλα σε συλλογή αιμοποιητικών κυττάρων και άλλα μπορεί να μην έχουν καθόλου υποδομή για advanced therapies.

Για να μπορούν να χρησιμοποιηθούν από τη βιομηχανία θα απαιτηθούν, ανά περίπτωση:

εξειδικευμένη εκπαίδευση, validation διαδικασιών, τεκμηριωμένο quality system, κατάλληλος εξοπλισμός, συμβατότητα με τις προδιαγραφές κάθε προϊόντος και σαφής κανονιστικός διαχωρισμός μεταξύ συλλογής και παραγωγής.

Άρα το μοντέλο δεν είναι «κάθε αιμοδοσία γίνεται κέντρο CAR-T». Είναι η δημιουργία ενός επιλεγμένου δικτύου πιστοποιημένων σημείων συλλογής.

GMP και GCP αλλάζουν τον πήχη

Οι απαιτήσεις για τις προηγμένες θεραπείες συνδέονται στενά με συστήματα Good Manufacturing Practice – GMP και Good Clinical Practice – GCP. Οι συγγραφείς θεωρούν ότι αρκετά κέντρα αίματος έχουν ήδη δομές ποιότητας που μπορούν να προσαρμοστούν σε αυτές τις απαιτήσεις. Αυτό, όμως, δεν είναι αυτόματο.

Η εμπειρία στην αιμοδοσία αποτελεί ισχυρή αφετηρία, αλλά η ένταξη ενός κέντρου στην εφοδιαστική αλυσίδα ενός συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος απαιτεί εξειδικευμένη πιστοποίηση, εκπαίδευση και συνεχή ποιοτικό έλεγχο.

BCAR: να χτιστεί κοινό οικοσύστημα

Το Blood and Cells Advocacy Roster επιχειρεί να δημιουργήσει ένα «precompetitive» οικοσύστημα συνεργασίας μεταξύ: κέντρων αίματος, εταιρειών τεχνολογίας, κατασκευαστών εξοπλισμού, data platforms και εταιρειών βιοθεραπείας.

Η λογική είναι ότι ορισμένα προβλήματα —τυποποίηση, interoperability, data tracking, συλλογή και donor recruitment— δεν χρειάζεται να λύνονται από κάθε εταιρεία ξεχωριστά.

Μπορούν να δημιουργηθούν κοινές υποδομές πάνω στις οποίες θα αναπτύσσονται διαφορετικές θεραπείες.

Από την «ειδική θεραπεία» σε δίκτυο τύπου φαρμακευτικής διανομής

Η πιο ενδιαφέρουσα ίσως πρόβλεψη των συγγραφέων αφορά το μέλλον. Σήμερα μία CAR-T θεραπεία εξακολουθεί να μοιάζει περισσότερο με εξατομικευμένη ιατρική επιχείρηση παρά με μια συμβατική φαρμακευτική συνταγή.

Το όραμα είναι σταδιακά να δημιουργηθεί ένα σύστημα τόσο οργανωμένο ώστε η διανομή κυτταρικών θεραπειών να αποκτήσει τη συνέπεια, την τυποποίηση και τη γεωγραφική κάλυψη που διαθέτει σήμερα η διανομή των συμβατικών φαρμάκων. Δεν βρισκόμαστε ακόμη εκεί.

Αλλά όσο οι κυτταρικές και γονιδιακές θεραπείες περνούν από λίγες εκατοντάδες σε χιλιάδες και ενδεχομένως δεκάδες χιλιάδες ασθενείς, το ερώτημα δεν θα είναι μόνο «λειτουργεί η θεραπεία;».

Θα είναι και: «Μπορούμε να τη φτάσουμε στον ασθενή;»

Και σε αυτό το σημείο, τα κέντρα αίματος μπορεί να αποκτήσουν έναν ρόλο πολύ διαφορετικό από εκείνον που είχαν μέχρι σήμερα.

 

 

Πηγη: https://healthpharma.gr/