Ιωάννης Χαραλαμπόπουλος: Νευροτροφικοί παράγοντες κι ο ρόλος τους στην αναγεννητική ικανότητα του ενήλικου εγκεφάλου

Οι νευροτροφίνες είναι αυξητικοί παράγοντες που κατέχουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και διατήρηση των διαφορετικών κυτταρικών πληθυσμών στο νευρικό σύστημα, καθορίζοντας την επιβίωση, διαφοροποίηση και πλαστικότητα του νευρικού ιστού.

Έκτοτε, η έρευνα στο χώρο των νευροτροφινών πολλαπλασιάστηκε, λόγω των σημαντικών δράσεων που αποδόθηκαν στα μόρια αυτά στη λειτουργία των νευρικών κυττάρων.

Ακολούθησε η ταυτοποίηση και των υπολοίπων νευροτροφινών, όπως ο Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), η Neurotrophin-3 (NT-3) και η Neurotrophin-4/5 (NT-4/5).

Ο κύριος ρόλος των μεγαλομοριακών αυτών πεπτιδικών μορίων είναι να ρυθμίζουν την επιβίωση των νευρικών κυττάρων, τόσο κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη του νευρικού ιστού (Υπόθεση Νευροτροφινών) όσο και στον ενήλικο νευρικό ιστό, τον πολλαπλασιασμό των προγονικών κυττάρων, τη μυελίνωση των νευραξόνων, την ρύθμιση της νευρικής απόπτωσης, την αξονική και δενδριτική αύξηση και καθοδήγηση, και την διασύνδεση και πλαστικότητα των νευρώνων, την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών και τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση της μνήμης (Long Term Potentiation, LTP).

Η ανακάλυψη δε, ότι οι νευροτροφίνες και οι υποδοχείς τους δεν εκφράζονται σε κατώτερους οργανισμούς όπως η Drosophila melanogaster και ο Caenorhabditis elegans δεικνύει ότι πρόκειται για μόρια που αναπτύχθηκαν κυρίως λόγω της πολυπλοκότητας του νευρικού συστήματος των ανώτερων εξελικτικά οργανισμών.

Υποδοχείς των Νευροτροφινών
Οι νευροτροφίνες δρουν μέσω δύο κατηγοριών υποδοχέων: των Trk (tropomyosin-related kinase) υποδοχέων που ανήκουν στην υπερ-οικογένεια των Receptor Tyrosine Kinase (RTK), και του p75NTR (p75 pan-neurotrophin receptor) υποδοχέα που ανήκει στην υπερ-οικογένεια των Tumor Necrosis Factor Receptor (TNFR).

Οι υποδοχείς Trk είναι κινάσες τυροσίνης με χαρακτηριστική δομή. Περιέχουν το εξωκυττάριο τμήμα το οποίο αποτελείται από τρία μοτίβα πλούσια σε λευκίνη που πλαισιώνουν δύο συστάδες κυστεϊνης, δύο περιοχές C2 τύπου ανοσοσφαιρίνης (Ig-C2), μία απλή διαμεμβρανική περιοχή και μία κυτταροπλασματική περιοχή με λειτουργία κινάσης. Oι ώριμες νευροτροφίνες συνδέονται εκλεκτικά με συγκεκριμένους υποδοχείς Trk, δηλαδή ο NGF με τον TrkA, ο BDNF και η ΝΤ-4/5 (με χαμηλότερη συγγένεια) με τον TrkB και η NT-3 με τον TrkC υποδοχέα. Όλες οι νευροτροφίνες συνδέονται επίσης με τον υποδοχέα p75NTR αλλά με χαμηλότερη χημική συνάφεια.

Η εξωκυττάρια περιοχή (ΕCD) του p75NTR περιέχει ένα πεπτίδιο οδηγό 28 αμινοξέων, και ακολουθούν τέσσερις εξωκυττάριες δομές (40 αμινοξέων) πλούσιες σε κυστεϊνη. Το ενδοκυττάριο κομμάτι (ICD) αποτελείται από 80 αμινοξέα και περιλαμβάνει την περιοχή θανάτου (Death Domain), η οποία αλληλεπιδρά με πολλαπλούς σηματοδοτικούς παράγοντες, προάγοντας κυρίως τον κυτταρικό θάνατο. Τα τελευταία 20 χρόνια έχει καταδειχθεί ότι οι ανώριμες μορφές των νευροτροφινών (proneurotrophins) συνδέονται εκλεκτικότερα με τον p75NTR από ότι με τους Trk υποδοχείς, ευοδώνοντας τον κυτταρικό θάνατο, σε αντίθεση με τις ώριμες μορφές τους που προάγουν την κυτταρική επιβίωση και λειτουργία μέσω των Trk υποδοχέων (Εικόνα 1).

Σηματοδότηση των υποδοχέων νευροτροφινών
Η αλληλεπίδραση των υποδοχέων Trk με τις αντίστοιχες διμερισμένες ώριμες νευροτροφίνες επάγει το διμερισμό του υποδοχέα και την φωσφορυλίωση αμινοξικών καταλοίπων τυροσίνης στο ενδοκυττάριο τμήμα του, πυροδοτώντας την έναρξη σηματοδοτικών μονοπατιών που καταλήγουν στην έκφραση πρωτεϊνών-κινασών (όπως οι Akt/PI3K, MAPK, cJun, κ.α.), απαραίτητων για την επιβίωση και διαφοροποίηση του νευρικού κυττάρου. Οι κινάσες αυτές τελικά φωσφορυλιώνουν μεταγραφικούς παράγοντες όπως οι CREB και NFkB, οι οποίοι μετατοπίζονται στον πυρήνα και επιφέρουν την αύξηση της έκφρασης πολλών αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών αλλά και παραγόντων συναπτικής ενδυνάμωσης και νευρικής λειτουργίας.

Αντίθετα, ο p75NTR υποδοχέας δεν εμφανίζει ενδοκυττάρια ενζυμική λειτουργία και η σηματοδότηση επιτυγχάνεται μέσω αλληλεπίδρασης με διάφορες πρωτεΐνες, επάγοντας την επιβίωση ή την απόπτωση του κυττάρου. Η ενεργοποίησή του από τις ώριμες κι ανώριμες μορφές νευροτροφινών επιφέρει τον διμερισμό του και την επαγωγή της ενδοκυττάριας πρωτεϊνικής αλληλεπίδρασης της περιοχής θανάτου του υποδοχέα με διαφορετικές πρωτεϊνες (π.χ. RIP2, TRAF6, IRAK), με έναν κυτταρο-ειδικό τρόπο. Ο υποδοχέας p75NTR μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με τους Trk υποδοχείς όταν συνεκφράζονται σε κύτταρα, και να ενισχύσει την αντι-αποπτωτική δράση των Trk υποδοχέων, ενώ επίσης μπορεί να ενεργοποιηθεί από πολλά διαφορετικά μόρια-προσδέτες (ligands), ανάμεσά τους και το τοξικό Αμυλοειδές-β που εμπλέκεται στην Νόσο Αλτζχάιμερ (Alzheimer’s Disease, AD).

Νευρογένεση στον ενήλικο εγκέφαλο
Κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη και σχηματισμό του εγκεφάλου των θηλαστικών, οι νευροτροφίνες κι οι υποδοχείς τους διαδραματίζουν σημαντικό καθοδηγητικό ρόλο. Μετά την γέννηση, ο εγκέφαλος αποτελείται από μετα-μιτωτικά νευρικά κύτταρα τα οποία δεν έχουν την ικανότητα περαιτέρω πολλαπλασιασμού, γεγονός που είχε γίνει αντιληπτό κι είχε περιγραφεί ήδη από τον πρώτο νευροανατόμο, Ramon Cajal, στις αρχές του προηγούμενου αιώνα. Το δόγμα αυτό στον χώρο της Νευροβιολογίας καταρρίφθηκε πριν μερικά χρόνια, με τις πρώτες παρατηρήσεις από τον Altman την δεκαετία του ’60 και την οριστική ταυτοποίηση από τον Fred ‘Rusty’ Gage στις αρχές του 1990, δεικνύοντας ότι, έστω και σε περιορισμένο αριθμό, μπορεί να επιτευχθεί νευρογένεση και στον ενήλικο εγκέφαλο. Νευρογένεση στον εγκέφαλο ενηλίκου καλείται η διαδικασία παραγωγής νέων, λειτουργικών νευρώνων ή γλοιακών κυττάρων από ενδογενή προγονικά κύτταρα, που εν συνεχεία ενσωματώνονται στα ήδη υπάρχοντα νευρωνικά κυκλώματα. Τα νευρικά βλαστικά κύτταρα (NSCs) είναι αυτοανανεούμενα, πολυδύναμα κύτταρα που πολλαπλασιάζονται και δημιουργούν τους κύριους κυτταρικούς τύπους του κεντρικού νευρικού συστήματος όπως νευρώνες, αστροκύτταρα και ολιγοδενδροκύτταρα.

Στα ενήλικα θηλαστικά η νευρογένεση λαμβάνει χώρα, κάτω υπό φυσιολογικές συνθήκες, κυρίως σε δύο περιοχές: στην υποκοιλιακή ζώνη των πλευρικών κοιλιών (SubVentricular Zone, SVZ), και στην υποκοκκώδη ζώνη της οδοντωτής έλικας του ιππόκαμπου (SubGranular Zone, SGZ) (Εικόνα 2). Οι νευρώνες της SVZ μεταναστεύουν σε μεγάλη απόσταση, διαμέσου του μεταναστευτικού ρεύματος έκφυσης (RMS), γίνονται κοκκώδη και περισπειραματικά κύτταρα κι ενσωματώνονται στους οσφρητικούς λοβούς. Αντίστοιχα, οι νευρώνες της SGZ περιοχής μεταναστεύουν στην κοκκώδη κυτταρική στιβάδα της οδοντωτής έλικας του ιπποκάμπου.

Ειδικότερα, γνωρίζουμε σήμερα ότι η δημιουργία νέων νευρώνων και γλοίας στον ιππόκαμπο ενηλίκων εμπλέκεται όλο και περισσότερο στις διαδικασίες μάθησης και μνήμης. Τα ελλείμματα στη νευρογένεση με την πάροδο του χρόνου μπορεί ευθύνονται για την μειωμένη λειτουργία του ιπποκάμπου, σταδιακά οδηγώντας σε ελλείμματα μνήμης.

Ο σχηματισμός του ιππόκαμπου, και πιο συγκεκριμένα η οδοντωτή έλικα, θεωρείται πλέον ειδική θέση νευρογένεσης ενηλίκων θηλαστικών, αν και υπάρχει διχογνωμία για την λειτουργία αυτή στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Πρόσφατα, σημαντικές ερευνητικές ομάδες από το Πανεπιστήμιο Στάνφορντ (A. Alvarez-Buylla lab) αμφισβήτησαν την ικανότητα νευρογένεσης στον ενήλικο ανθρώπινο εγκέφαλο, με άλλες ομάδες (M. Llorens-Martin lab, Evgenia Salta lab) όμως να εμφανίζουν σημαντικά ερευνητικά αποτελέσματα νευρογένεσης στον εγκέφαλο ανθρώπων.

Τα δεδομένα αυτά πιστοποιούν ότι ο ιππόκαμπος είναι σημαντική νευρογενής ζώνη στον εγκέφαλο των ενηλίκων αφού εμπλέκεται σε υψηλότερες γνωστικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της μάθησης και της μνήμης.

Χρίζουν ιδιαίτερης αναφοράς, σημαντικές πρόσφατες ερευνητικές μελέτες που δεικνύουν ότι η νευρογεννητική ικανότητα μειώνεται δραστικά σε ασθενείς με Νόσο Αλτζχάιμερ, καθιστώντας το φαινόμενο αυτό σαν έναν νέο θεραπευτικό στόχο για την αντιμετώπιση νευρολογικών ασθενειών.

Τέλος, είναι ιδιαιτέρως σημαντικό ότι τόσο οι ώριμοι νευρώνες, τα ολιγοδενδροκύτταρα και τα αστροκύτταρα του ιππόκαμπου, όσο και τα νευρικά βλαστικά κύτταρα της οδοντωτής του έλικας, εκφράζουν τον υποδοχέα TrkB κι απαιτούν την παρουσία της νευροτροφίνης BDNF για να λειτουργήσουν ομαλά. Πρόσφατες ερευνητικές μελέτες έχουν συνδέσει την νοητική αλλά και την φυσική άσκηση με την αύξηση της δράσης του BDNF στην νευρογένεση και την επαγώμενη εξ αυτής προστασία στην Νόσο Αλτζχάιμερ.

Η φαρμακολογία των νευροτροφινών και των υποδοχέων τους στην νευρογένεση: ένας νέος θεραπευτικός στόχος έναντι των νευροεκφυλιστικών ασθενειών
Οι νευροτροφίνες κι οι υποδοχείς τους αποτελούν ιδιαιτέρως σημαντικά ενδογενή μόρια για την εύρυθμη λειτουργία του ενήλικου εγκεφάλου, ρυθμίζοντας πολλαπλά κυτταρικά φαινόμενα όπως την επιβίωση των νευρικών κυττάρων, την ικανότητα νευρογένεσης κι αξονικής προεκβολής, την μυελίνωση, την ενίσχυση της πλαστικότητας και της νευρικής σηματοδότησης.

Τόσο η παραγωγή κι έκκριση των νευροτροφινών, όσο κι η έκφραση των υποδοχέων τους σε όλα σχεδόν τα νευρικά και γλοιακά κύτταρα, ώριμα και προγονικά, καθ’ όλη την διάρκεια της ζωής ενός οργανισμού, συντονίζουν χωροχρονικά την σωστή λειτουργία του νευρικού ιστού. Είναι δε χαρακτηριστικό ότι η μείωση των επιπέδων τους κατά την γήρανση ή στην περίπτωση νευρολογικών νοσημάτων, κι ιδιαιτέρως σε νευροεκφύλιση, συνάδει με την έκπτωση των νευρικών λειτουργιών της μνήμης-μάθησης, της κινητικότητας και της αντίληψης, κι εν τέλει της νευρικής απώλειας που οδηγεί στον θάνατο.

Η σηματοδοτική πολυπλοκότητα και ο μεγάλος αριθμός διαφορετικών συνδυαστικών αλληλεπιδράσεων των υποδοχέων νευροτροφινών καθιστά την μελέτη τους ιδιαίτερα σύνθετη. Ειδικότερα, οι αλλαγές σηματοδότησης σε περιπτώσεις νευροεκφυλιστικών ασθενειών ή τραυματισμού του νευρικού ιστού, όπου οι υποδοχείς αυτοί εκφράζονται και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην κυτταρική τύχη κι έκφανση της ασθένειας, έχουν αποτελέσει θεραπευτικό στόχο για πολλά χρόνια από μεγάλο αριθμό ερευνητικών ομάδων.

Δυστυχώς, οι δομικές ιδιαιτερότητες των ενδογενών νευροτροφικών παραγόντων (μεγάλο μέγεθος, πεπτιδική φύση, ανικανότητα να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό ιστό) καθιστούν την κλινική τους χρήση μη δυνατή.

Τα τελευταία χρόνια πολλές ερευνητικές ομάδες παγκοσμίως, ανάμεσά τους κι η δική μας, έχει αναπτύξει μικρά μόρια με επιθυμητές φαρμακολογικές δράσεις που μιμούνται τις λειτουργίες των νευροτροφινών και δρουν εκλεκτικά σε υποδοχείς τους, καθιστώντας τα ως πιθανά θεραπευτικά σχήματα έναντι νευροεκφυλιστικών νόσων.

Ειδικότερα, αυτά τα μικρά σε μέγεθος μόρια (πολλά εκ των οποίων βρίσκονται ήδη σε φάσεις κλινικής μελέτης σε ανθρώπους με νευρολογικά προβήματα) αλληλεπιδρούν και ενεργοποιούν εκλεκτικά έναν υποδοχέα νευροτροφινών, οδώνοντας την νευρική επιβίωση σε ώριμα νευρικά κύτταρα, ενώ ταυτόχρονα ενισχύουν τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των νευρικών βλαστικών κυττάρων του ιππόκαμπου. Με αυτές τις συνδυαστικές δράσεις τους, φαίνεται ότι θα μπορούσαν να διαδραματίσουν σημαντικό πλειοτροπικό ρόλο στην θεραπεία νευροεκφυλιστικών νοσημάτων, όχι απλά αντιμετωπίζοντας συμπτωματικά την νόσο όπως κάνουν τα ήδη χρησιμοποιούμενα φάρμακα, αλλά προσφέροντας καινοτόμες φαρμακολογικές προσεγγίσεις για την αποφυγή της νευρικής απώλειας αλλά και την αντικατάσταση της με ενίσχυση της ενδογενούς νευροαναγεννητικής ικανότητας του εγκεφάλου.

Βιβλιογραφία
Genetic dissection of neurotrophin signaling through the p75 neurotrophin receptor. Charalampopoulos I, Vicario A, Pediaditakis I, Gravanis A, Simi A, Ibáñez CF. Cell Rep. 2012 Dec 27;2(6):1563-70. doi: 10.1016/j.celrep.2012.11.009.
Neurosteroids and microneurotrophins signal through NGF receptors to induce prosurvival signaling in neuronal cells. Gravanis A, Calogeropoulou T, Panoutsakopoulou V, Thermos K, Neophytou C, Charalampopoulos I. Sci Signal. 2012 Oct 16;5(246):pt8. doi: 10.1126/scisignal.2003387.
Adult neurogenesis in neurological diseases. Gage FH. Science. 2021 Nov 26;374(6571):1049-1050. doi: 10.1126/science.abm7468.
Adult neurogenesis in mammals. Gage FH. Science. 2019 May 31;364(6443):827-828. doi: 10.1126/science.aav6885.
Human Adult Neurogenesis: Evidence and Remaining Questions. Kempermann G, Gage FH, Aigner L, Song H, Curtis MA, Thuret S, Kuhn HG, Jessberger S, Frankland PW, Cameron HA, Gould E, Hen R, Abrous DN, Toni N, Schinder AF, Zhao X, Lucassen PJ, Frisén J. Cell Stem Cell. 2018 Jul 5;23(1):25-30. doi: 10.1016/j.stem.2018.04.004.
The role of adult hippocampal neurogenesis in brain health and disease. Toda T, Parylak SL, Linker SB, Gage FH. Mol Psychiatry. 2019 Jan;24(1):67-87. doi: 10.1038/s41380-018-0036-2.
Impact of neurodegenerative diseases on human adult hippocampal neurogenesis. Terreros-Roncal J, Moreno-Jiménez EP, Flor-García M, Rodríguez-Moreno CB, Trinchero MF, Cafini F, Rábano A, Llorens-Martín M. Science. 2021 Nov 26;374(6571):1106-1113. doi: 10.1126/science.abl5163.
Adult hippocampal neurogenesis in Alzheimer’s disease: A roadmap to clinical relevance. Salta E, Lazarov O, Fitzsimons CP, Tanzi R, Lucassen PJ, Choi SH. Cell Stem Cell. 2023 Feb 2;30(2):120-136. doi: 10.1016/j.stem.2023.01.002.

Πηγη: https://hellenicmedicalreview.gr/