Μικροβιακή αντοχή και αντιβιοτικά νέας γενιάς

ΤΙ ΕΙΝΑΙ Η ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΑΝΤΟΧΗ;
O Alexander Fleming ανακάλυψε την πενικιλίνη τον Σεπτέμβριο του 1928. Δεκαεπτά χρόνια μετά, τον Δεκέμβριο του 1945, κατά την ομιλία της αποδοχής του βραβείου Nobel της Ιατρικής, ανακοίνωσε τον κίνδυνο του αναπόφευκτου φαινομένου της μικροβιακής ανθεκτικότητας (ή αντοχής) στα αντιβιοτικά, η οποία είχε ήδη παρατηρηθεί σε εργαστήρια, με τα ακόλουθα λόγια: «Δεν είναι δύσκολο να γίνουν τα μικρόβια ανθεκτικά στην πενικιλίνη στο εργαστήριο μέσω της έκθεσης τους σε συγκεντρώσεις που δεν επαρκούν για να τα σκοτώσουν… υπάρχει ο κίνδυνος ο αδαής άνθρωπος να χορηγήσει στον εαυτό του χαμηλότερες δοσολογίες και, εκθέτοντας τα μικρόβια του σε μη θανατηφόρες ποσότητες του φαρμάκου, να τα καταστήσει ανθεκτικά σε αυτό». (A. Fleming, Penicillin, Nobel Lecture, 11 Δεκεμβρίου 1945)Λαμβάνοντας την πενικιλίνη ως παράδειγμα, εάν τα βακτήρια υποβάλλονται σε μη θανατηφόρα επίπεδα ενός αντιβιοτικού β-λακτάμης (πενικιλίνες, κεφαλοσπορίνες, κεφαμυκίνες, μονοβα–κτάμες, και καρβαπενέμες), μπορούν να το χρησιμοποιήσουν ως ένα σηματοδοτικό μήνυμα με ρυθμιστικές λειτουργίες, επάγο–ντας την απελευθέρωση ενζύμων που λέγονται β-λακταμάσες. Αυτές καταλύουν μία χημική αντίδραση (την υδρόλυση του αμιδικού δεσμού του τετραμελούς δακτυλίου της β-λακτά–μης), προκαλώντας τελικά την αδρανοποίηση του αντιβιοτικού β-λακτάμης. Έτσι, το βακτήριο αναπτύσσει ανθεκτικότητα στο συγκεκριμένο αντιβιοτικό και προκύπτει η μικροβιακή αντοχή. Η μη ορθολογική και η υπερβολική χρήση αντιμικροβιακών ουσιών αποτελούν τους κύριους συντελεστές της ανάπτυξης ανθεκτικών στα φάρμακα παθογόνων, ενώ η έλλειψη καθαρού νερού και αποχέτευσης και η ανεπάρκεια στην πρόληψη και τον έλεγχο των λοιμώξεων προάγουν την εξάπλωση μικρο–βίων, μερικά από τα οποία είναι ανθεκτικά στην αντιμικροβιακή θεραπεία. Οι λοιμώξεις με ανθεκτικά βακτήρια μπορεί να είναι δύσκολο, και μερικές φορές αδύνατο να αντιμετωπιστούν. Αυτό καθιστά τη μικροβιακή αντοχή μία παγκόσμια απειλή για την υγεία, καλά αναγνωρισμένη από τους μεγάλους επαγγελματικούς φορείς σε όλο τον κόσμο, συμπεριλαμβανομένου του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΫ), των Κέντρων Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC) των ΗΠΑ και του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων. Η μικροβιακή ανθεκτικότητα απαιτεί επείγουσα πολυτομεακή δράση προκειμένου να αντιμετωπιστεί επιτυχώς.

ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ;

Οι αριθμοί δυστυχώς επιβεβαιώνουν την κρισιμότητα της κατάστασης, δεδομένου ότι το έτος 2019, τουλάχιστον 1,27 εκατομμύρια άνθρωποι πέθαναν παγκοσμίως εξαιτίας της μικροβιακής αντοχής και επιπλέον σχεδόν 5 εκατομμύρια θάνατοι σχετίστηκαν με αυτή. Οι προβλέψεις είναι δυσοίωνες, μιας και εκτιμάται ότι 10 εκατομμύρια θάνατοι θα οφείλονται ετησίως στη μικροβιακή αντοχή το έτος 2050. Επιπρόσθετα του κόστους σε ανθρώπινες ζωές και γενικότερα στην ανθρώπινη υγεία, η μικροβιακή αντοχή έχει σημαντικές οικονομικές επιπτώσεις, με την Παγκόσμια Τράπεζα να εκτιμά ότι η μικροβιακή αντοχή θα μπορούσε να προκαλέσει επιπλέον έξοδα της τάξης του 1 τρισεκατομμυρίου δολαρίων ΗΠΑ μέχρι το έτος 2050. Στην Ευρώπη, το έτος 2020, οι λοιμώξεις από πολυανθεκτικά μικρόβια ξεπέρασαν τις 800.000, προκαλώντας 35.000 θανάτους, με την Ελλάδα δυστυχώς να κατέχει τα θλιβερά πρωτεία της αλόγιστης χρήσης αντιβιοτικών φαρμάκων, της μικροβιακής αντοχής και των θανάτων που σχετίζονται με ενδονοσοκομειακές ανθεκτικές λοιμώξεις σύμφωνα με δεδομένα του Ευρωπαϊκού Κέντρου Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (ΕCDC), 20 θάνατοι ανά 100.000 άτομα οφείλονται σε ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις στην Ελλάδα. Η μικροβιακή ανθεκτικότητα δεν έχει μόνο επιπτώσεις σε εξασθενημένα ενήλικα ή ηλικιωμένα άτομα, μιας και σε παγκόσμιο επίπεδο, η πνευμονία και οι λοιμώξεις του αίματος που προκαλούν σήψη συμβάλλουν σημαντικά στη βρεφική θνησιμότητα κατά τα πρώτα πέντε χρόνια της ζωής, με περίπου 30% των νεογνών με σήψη να πεθαίνουν από βακτηριακές λοιμώξεις που είναι ανθεκτικές στα παραδοσιακά αντιβιοτικά.

ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΤΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΗΜΕΡΑ;

Τα αντιβιοτικά αποτελούν αναμφίβολα ορόσημο στην ιστορία της ανθρωπότητας και της σύγχρονης ιατρικής, καθώς συνιστούν ένα απαραίτητο και σωτήριο όπλο ενάντια σε πολυάριθμες μολυσματικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων αυτών που σχετίζονται με μεταμοσχεύσεις οργάνων, χημειοθεραπείες καρκίνου και εντατικές θεραπείες. Τον τελευταίο αιώνα, η έρευνα δημιούργησε πολλά νέα αντιβιοτικά. Ωστόσο, από τη δεκαετία του 1990, ο αριθμός των αντιμικροβιακών παραγόντων που ανακαλύφθηκαν μειώθηκε απότομα, με ταυτόχρονη και ανησυχητική αύξηση του φαινομένου της ανθεκτικότητας στα αντιβιοτικά. Τα βακτήρια που παρουσιάζουν ανθεκτικότητα σε τουλάχιστον τρεις διαφορετικές κατηγορίες αντιμικροβιακών, τα οποία ορίζονται ως πολυανθεκτικά, έχουν γίνει κοινά, ειδικά στα νοσοκομεία, με τον ορατό κίνδυνο να εισέλθουμε σε μια λεγόμενη «μετααντιβιοτική εποχή» σε λίγα χρόνια, κατά την οποία οι λοιμώξεις που φαινομενικά είναι υπό έλεγχο θα μπορούν να μετατραπούν εύκολα σε θανατηφόρες απειλές. Ήδη, παθογόνα βακτήρια όπως το ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη Staphilococcus aureus και οι ανθεκτικοί στη βανκομυκίνη εντερόκοκκοι είναι πλέον εξαιρετικά δύσκολο να εξαλειφθούν. Το 2016, ο ΠΟΫ δημοσίευσε μία λίστα με τα κορυφαία στον κόσμο ανθεκτικά στα αντιβιοτικά βακτήρια, για τα οποία υπάρχει επείγουσα ανάγκη για νέες θεραπείες, με στόχο να επιταχυνθούν/υλοποιηθούν δραστηριότητες εθνικής επιτήρησης, ελέγχου και έρευνας για νέα ενεργά συστατικά. Ο κατάλογος των ανθεκτικών παθογόνων κατά ΠΟΫ χωρίζεται σε τρεις κατηγορίες, καθεμία από τις οποίες περιγράφει τον κίνδυνο που σχετίζεται με τα ανθεκτικά στα αντιβιοτικά βακτηριακά είδη: την κατηγορία 1ης, 2ης και 3ης προτεραιότητας με τα παθογόνα που θεωρούνται αντίστοιχα ως «Κρίσιμη απειλή», «Σημαντική απειλή» και «Μέτρια απειλή». Τα παθογόνα των γενών Acinetobacter, Pseudomonas και της οικογένειας των Enterobacteriaceae (συμπεριλαμβανομένων των Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli και ειδών των γενών Enterobacter, Serratiα, Proteus, Providencia και Morganellα) είναι τα πιο απειλητικά για νοσοκομεία, κλινικές και εγκαταστάσεις φροντίδας ηλικιωμένων, όπου οι λοιμώξεις με αυτά τα ανθεκτικά βακτήρια μπορεί να αποβούν θανατηφόρες. Αυτά τα παθογόνα έχουν ήδη αναπτύξει αντοχή στις καρβαπενέμες, τα οποία είναι εξαιρετικά ισχυρά αντιβιοτικά και τα οποία χρησιμοποιούνται συχνά ως σωτήρια και εσχάτης ανάγκης φάρμακα σε νοσηλευόμενα άτομα. Μάλιστα, η ραγδαία αύξηση του αριθμού των λοιμώξεων που προκαλούνται από ανθεκτικά στις καρβαπενέμες εντεροβακτηρίδια είναι ανησυχητική. Χρειάζεται να επισημανθεί ότι η πιθανή εξάπλωση ανθεκτικών οργανισμών έχει επίσης αρνητικό αντίκτυπο στην υγεία των ατόμων που δεν εκτίθενται άμεσα σε ορισμένα αντιβιοτικά. Μπροστά σε αυτό το δυστοπικό σενάριο, το οποίο δεν είναι πλέον επιστημονική φαντασία αλλά πραγματικότητα, υπάρχει
επείγουσα ανάγκη για νέα αντιβακτηριακά ενεργά συστατικά προκειμένου να εξασφαλιστούν αποτελεσματικές θεραπείες έναντι λοιμώξεων που είναι ανθεκτικές στα παραδοσιακά αντιβιοτικά. Παράλληλα, είναι σημαντικό να υιοθετηθούν στρατηγικές πρόληψης σε παγκόσμιο επίπεδο ώστε να περιοριστεί η μικροβιακή αντοχή.

ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΜΕΤΡΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟ ΤΗΣ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΤΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ

Η αντίσταση στα αντιβιοτικά απειλεί τη σύγχρονη ιατρική, και κυρίως την αποτελεσματικότητα μιας αποφασιστικής και άμεσης παγκόσμιας υγειονομικής αντίδρασης στις μολυσματικές ασθένειες, λόγω της συστηματικής κατάχρησης και της υπερβολικής χρήσης αντιβιοτικών στην ιατρική και την παραγωγή τροφίμων. Πράγματι, η μαζική ή ακατάλληλη χρήση τέτοιων φαρμάκων σε ανθρώπους, στα ζώα ή στη γεωργία έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση ανθεκτικών στα φάρμακα μικροοργανισμών που εξελίσσονται κάτω από αυτή την ισχυρή επιλεκτική πίεση. Το 2015, έχοντας επίγνωση του τεράστιου προβλήματος της αντοχής στα αντιβιοτικά, ο ΠΟΫ αποφάσισε να υιοθετήσει το Παγκόσμιο Σχέδιο Δράσης για τη Μικροβιακή Αντίσταση, βασισμένο σε πέντε αυστηρούς στόχους: – τη βελτίωση της ευαισθητοποίησης και της κατανόησης της μικροβιακής αντοχής,– την ενίσχυση της γνώσης και της συσσώρευσης δεδομένων,– τη μείωση της συχνότητας των λοιμώξεων μέσω αποτελε–σματικών μέτρων υγιεινής,– τη βελτιστοποίηση της χρήσης των αντιμικροβιακών φαρ–μάκων για την υγεία του ανθρώπου και των ζώων, και– την αύξηση των επενδύσεων σε νέα φάρμακα, διαγνωστικά εργαλεία, εμβόλια και άλλες παρεμβάσεις.Μπροστά στον κίνδυνο της εξάπλωσης της μικροβιακής αντο–χής, τα συστήματα επιτήρησης και παρακολούθησης για ανθε–κτικά βακτήρια και για την αδιάκριτη χρήση αντιβιοτικών έχουν πολλαπλασιαστεί. Γενικά, είναι καλή πρακτική να αποφεύγεται η επαναλαμβανόμενη χρήση του ίδιου αντιβιοτικού μορίου και να αυξάνεται η συμμόρφωση των ασθενών με τις σωστές δόσεις και το χρονοδιάγραμμα χορήγησης του φαρμάκου. Επιπρόσθετα, είναι επιτακτική η ανάγκη για την αύξηση των επενδύσεων και των ερευνητικών προσπαθειών στην ανακάλυψη νέων αντιβιοτικών φαρμάκων.

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΝΕΑΣ ΓΕΝΙΑΣ

Η ανάπτυξη νέων αντιμικροβιακών μορίων είναι ζωτικής σημασίας για την υπέρβαση της μικροβιακής ανθεκτικότητας που έχει αναπτυχθεί. Από το 2017 και μέχρι το 2023, εννέα νέα αντιβιοτικά έλαβαν έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανι–σμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA). Μεταξύ αυτών, επικρατούν αριθμητικά οι παράγωγες ουσίες που ανήκουν σε ήδη υπάρχουσες κατηγοριών αντιβιοτικών όπως τα παράγωγα τετρακυκλίνης εραβακυκλίνη και ομαδακυκλίνη καθώς και οι νέες β-λακτάμες μεροπενέμη και ιμιπενέμη. Οι περισσότερες από τις εγκεκριμένες ενώσεις στοχεύουν τα ανθεκτικά στις καρβαπενέμες Εντεροβακτηρίδια και άλλα παθογόνα (υψηλής και μέσης προτεραιότητας) που περιλαμβάνονται στον κατάλογο του ΠΟΫ. Δεδομένης της πρόσφατης έγκρισης και κυκλοφορίας στην αγορά αυτών των αντιβιοτικών φαρμάκων, τα δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφαλείας τους μετά την κυκλοφορία είναι περιορισμένα και απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να καθοριστεί επακριβώς το θεραπευτικό τους προφίλ και η επάρκεια χρήσης τους σε συγκεκριμένες κατηγορίες ασθενών. Στις ακόλουθες ενότητες περιγράφονται τα βασικά χαρακτηριστικά μερικών από αυτών των νέων αντιβιοτικών φαρμάκων.

ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΗΣ: ΕΡΑΒΑΚΥΚΛΙΝΗ ΚΑΙ ΟΜΑΔΑΚΥΚΛΙΝΗ

Η εραβακυκλίνη είναι μια πλήρως συνθετική φθοριοκυκλίνη που ανήκει στην κατηγορία των τετρακυκλινών, η οποία αναπτύχθηκε από την Tetraphase Pharmaceuticals και εγκρίθηκε από τον EMA και τον FDA το 2018, για τη θεραπεία πολύπλοκων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων σε ενήλικα άτομα. Οι πολύπλοκες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις συνήθως εκτείνονται στην περιοχή της κοιλιάς (περιτοναϊκή κοιλότητα, μεσεντέριο) και εάν δεν αντιμετωπιστούν άμεσα συνδέονται με σημαντική θνησιμότητα. Συνήθως σε αυτές εμπλέκεται μεγάλος αριθμός εντερικών μικροοργανισμών που είναι υπεύθυνοι για τη συμπτωματολογία, όπως τα Εντεροβακτηρίδια (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli) και είδη των γενών Enterococcus και Bacteroides. Παρόμοια με τις άλλες τετρακυκλίνες, η εραβακυκλίνη ασκεί την αντιβακτηριακή της δράση μέσω της αναστρέψιμης δέσμευσης στη βακτηριακή ριβοσωμική υπομονάδα 30S, εμποδίζοντας έτσι τη βακτηριακή πρωτεϊνοσύνθεση. Η ερα–βακυκλίνη κυκλοφορεί στην Αμερικανική και Ευρωπαϊκή αγορά σε ενδοφλέβια μορφή με την ονομασία Xerava® και η συνιστώ–μενη δόση της είναι 1 mg/kg, χορηγούμενη κάθε 12 ώρες για 4 έως 14 ημέρες ανάλογα με τη συνταγογραφούμενη θεραπεία. Η κλινική αποτελεσματικότητα της εραβακυκλίνης δείχθηκε σε δύο τυφλές κλινικές μελέτες (IGNITE 1/NCT01844856 και IGNITE 4/NCT02784704), οι οποίες διεξήχθησαν στην Ευρώπη, τη Νότιο Αφρική και τις ΗΠΑ. Σε αυτές δείχθηκε ότι η κλινική αποτελεσματικότητα της εραβακυκλίνης στη θεραπεία πολύ–κλοκων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων δεν ήταν κατώτερη από εκείνη της ερταπενέμης (87,6% έναντι 86,8% για εραβακυκλίνη) και της μεροπενέμης (91,2% έναντι 90,8% για εραβακυκλίνη). Ως προς το προφίλ ασφαλείας της, η εραβακυκλίνη ήταν καλά ανεκτή, με χαμηλά ποσοστά εμφάνισης ναυτίας, εμετού και διάρροιας συγκριτικά με τις άλλες τετρακυκλίνες. Η ομαδακυκλίνη είναι ένα άλλο ευρέος φάσματος, ημισυνθετικό αντιβιοτικό της οικογένειας των τετρακυκλινών που κυκλοφορεί από το 2018 στις ΗΠΑ με την ονομασία Nuzyra®. Ενδείκνυται για τη θεραπεία της βακτηριακής πνευμονίας της κοινότητας και των οξείων βακτηριακών λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων από ευαίσθητα σε αυτή βακτήρια. Η ομαδακυκλίνη αναπτύχθηκε και διατίθεται στην αγορά από την Paratek Pharmaceuticals. Στην Ευρώπη, αν και ο ΕΜΑ γνωμοδότησε θετικά για την κυκλοφορία του φαρμάκου για τη θεραπεία των οξείων λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων, τα κλινικά δεδομένα αποτελεσματικότητας θεωρήθηκαν ανεπαρκή για να επιτραπεί η κυκλοφορία της ομαδακυκλίνης με ένδειξη τη θεραπεία της πνευμονίας κοινότητας. Τελικά η Paratek Pharmaceuticals απέσυρε την αίτηση για την άδεια κυκλοφορίας, επικαλούμενη ότι δεν θα ήταν εμπορικά εφικτή η κυκλοφορία του Nuzyra® στην Ευρώπη μόνο με την ένδειξη της θεραπείας των λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων.

ΤΕΤΑΡΤΗΣ ΓΕΝΙΑΣ ΦΘΟΡΙΟΚΙΝΟΛΟΝΕΣ: ΔΕΛΑΦΛΟΞΑΣΙΝΗ

Οι φθοριοκινολόνες είναι αποτελεσματικά αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία για περισσότερα από 50 χρό–νια. Ωστόσο, η αύξηση των περιπτώσεων ανθεκτικότητας σε αυτά και ορισμένες καταγεγραμμένες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν περιορίσει σοβαρά τη χρήση τους. Η δελαφλοξασίνη είναι η πιο πρόσφατα εγκεκριμένη φθοριοκινολόνη και το μόνο αντιβιοτικό της οικογένειας των φθοριοκινολονών που βρίσκεται σε ανιονική μορφή. Σε αυτή την ιδιαίτερη μοριακή δομή της δελαφλοξασίνης οφείλεται η μεγαλύτερη in vitro (δηλαδή σε κυτταροκαλλιέργειες) δράση της έναντι πολλών θετικών κατά Gram παθογόνων, συμπεριλαμβανομένων στελεχών που είναι ανθεκτικά στις κινολόνες, όπως του ανθεκτικού στη μεθικιλίνη Staphylococcus aureus. Η δελαφλοξασίνη αναπτύχθηκε από τη Melinta Therapeutics και στη συνέχεια εγκρίθηκε η κυκλοφορία της στην αγορά από τον FDA το 2017 με την ονομασία Baxdela® και από τον EMA το 2019 με την ονομασία Quofenix®, με ενδείξεις τη θεραπεία οξειών βακτη–ριακών λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων και τη θεραπεία βακτηριακής πνευμονίας της κοινότητας σε ενήλικα άτομα. Η δελαφλοξασίνη διατίθεται τόσο σε δισκία όσο και σε ενδοφλέβια σύνθεση. Η κλινική αποτελεσματικότητα της δελαφλοξασίνης δείχθηκε σε δύο κύριες μελέτες σε ενήλικα άτομα με οξείες βακτηριακές λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (δοκιμές NCT01811732 και NCT01984684) και σε μία μελέτη σε ενήλικα άτομα με πνευμονία της κοινότητας (δοκιμή NCT02679573). Στην πρώτη μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 660 άτομα, η δελαφλοξασίνη συγκρίθηκε με τη βανκομυκίνη σε συνδυασμό με την αζτρεονάμη. Μετά από θεραπεία διάρκειας έως και 14 ημερών, η δελαφλοξασίνη δείχθηκε μη κατώτερη του συνδυ–ασμού της βανκομυκίνης με αζτρεονάμη (52% έναντι 51% των ασθενών θεραπεύτηκαν, αντίστοιχα). Στη δεύτερη μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 850 άτομα, η δελαφλοξασίνη, χορηγού–μενη αρχικά ενδοφλέβια για 3 ημέρες και στη συνέχεια από του στόματος με δισκία, συγκρίθηκε με τη βανκομυκίνη συν αζτρεονάμη, χορηγούμενες ενδοφλεβίως: μετά από θεραπεία που διήρκησε έως και 14 ημέρες, το 58% των ασθενών που έλαβαν δελαφλοξασίνη θεραπεύτηκαν από τη λοίμωξη σε σύγκριση με το 60% των ασθενών που έλαβαν βανκομυκίνη και αζτρεονάμη. Αντίστοιχα, η κλινική μελέτη NCT02679573 έδειξε ότι μετά από 5 έως 10 ημέρες θεραπείας σε άτομα με πνευμονία της κοινότητας, η δελαφλοξασίνη αποδείχθηκε το ίδιο αποτελεσματική με τη μοξιφλοξασίνη (91% έναντι 89% των ασθενών θεραπεύτηκαν). Με βάση τα μέχρι τώρα συσσωρευμένα φαρμακολογικά δεδομένα, η δελαφλοξασίνη παρουσιάζει κάποιες ευνοϊκές ιδιότητες: διατηρεί 60% βιοδιαθεσιμότητα μετά από χορήγηση από το στόμα, είναι ήπιος αναστολέας του κυτοχρώματος P450 3A και αλληλεπιδρά με λίγα άλλα φάρμακα και δεν υπάρχει επί του παρόντος διασταυρούμενη ανθεκτικότητα με τις φθοριοκινολόνες.

ΝΕΕΣ Β-ΛΑΚΤΑΜΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΑΠΟ ΤΑ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΑ ENTEROBACTERIACEAE: Ο ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΜΕΡΟΠΕΝΕΜΗΣ-ΒΑΜΠΟΡΒΑΚΤΑΜΗΣ ΚΑΙ Ο ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΙΜΙΠΕΝΕΜΗΣ-ΣΙΛΑΣΤΑΤΙΝΗΣ-ΡΕΛΕΜΠΑΚΤΑΜΗΣ

Οι β-λακτάμες είναι μια κατηγορία αντιβιοτικών με ευρύτατα καθιερωμένη χρήση. Οι β-λακτάμες δρουν στοχεύοντας τη βιοσύνθεση της πεπτιδογλυκάνης, η οποία είναι το κύριο πολυμερές συστατικό του βακτηριακού τοιχώματος, τελικώς διακόπτοντας τον σχηματισμό του. Η οικογένεια των β-λακταμών περιλαμβάνει την πενικιλίνη, τις κεφαλοσπορίνες, τις καρβαπενέμες και τις μονοβακτάμες. Ωστόσο, η εμφάνιση βακτηρίων που παράγουν το ένζυμο β-λακταμάση έχει καταστήσει πολλά από αυτά τα αντιβιοτικά αναποτελεσματικά. Επιπρόσθετα, η εξάπλωση των β-λακταμασών εκτεταμένου φάσματος επέφερε ανθεκτικότητα στις κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς ευρέος φάσματος όπως η κεφτριαξόνη και η κεφταζιδίμη. Η κύρια στρατηγική για τον περιορισμό της υδρόλυσης των β-λακταμών από τις β-λακταμάσες είναι ο συνδυασμός μιας β-λακτάμης και ενός αναστολέα β-λακταμάσης όπως είναι το κλαβουλανικό οξύ, η ταζοβακτάμη ή η σουλβακτάμη. Στις 9 Ιουλίου 2020, το τμήμα έρευνας και ανάπτυξης του Ομίλου Menarini Ricerche ανακοίνωσε τη δημοσίευση μιας περίληψης που ανέφερε τα πιο πρόσφατα στοιχεία των κλινικών μελετών της μεροπενέμης-βαμπορβακτάμης: βάσει των αποτελεσμάτων της τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης φάσης ΙΙΙ TANGO I, η οποία συνέκρινε τον υπό διερεύνηση θεραπευτικό συνδυασμό με αυτόν της πιπερακιλλίνης-ταζομπακτάμης, η χρήση της μεροπενέμης-βαμπορβακτάμης έλαβε έγκριση από τον FDA αρχικά για τη θεραπεία των επιπλεγμένων λοιμώξεων της ουροφόρου οδού, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας, σε ενήλικα άτομα. Δεδομένα από άλλες κλινικές μελέτες αποτέλεσαν τη βάση για την έγκριση του συνδυασμού της μεροπενέμης-βαμπορβακτάμης με επιπλέον ενδείξεις τη θεραπεία των επιπλεγμένων ενδοκοιλιακών λοιμώξεων, τη θεραπεία της νοσοκομειακής πνευμονίας, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας του αναπνευστήρα, και τη θεραπεία της σχετιζόμενης με των παραπάνω λοιμώξεων βακτηριαιμίας. Επιπρόσθετα της κλινικής του αποτελεσματικότητας, ο συνδυασμός της μεροπενέμης-βαμπορβακτάμης σχετίστηκε με βελτιωμένη κλινική ασφάλεια (μειωμένες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως η νεφροτοξικότητα) και ανεκτικότητα. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που καταγράφηκαν στη δοκιμή TANGO I ήταν πονοκέφαλοι, διάρροια και ναυτία. Ο συνδυασμός της μεροπενέμης-βαμπορβακτάμης διατίθεται στην Ευρώπη ως Vaborem® και στις ΗΠΑ ως Vabomere®. Αξιοσημείωτα, ο συνδυασμός της μεροπενέμης-βαμπορβακτά–μης θα μπορούσε να αποτελέσει σημείο καμπής στην καταπολέμηση των αρνητικών κατά Gram λοιμώξεων που είναι δύσκολο να θεραπευτούν, καθώς αντιμετωπίζει το σημαντικό ιατρικό ζήτημα των ανθεκτικών στην καρβαπενέμη εντεροβακτηριδίων. Παράλληλα, θα πρέπει να θεωρείται θεραπεία πρώτης γραμμής για τη θεραπεία λοιμώξεων από στελέχη Klebsiella pneumoniae που παράγουν καρβαπενεμάσες KPC. Ένας άλλος θεραπευτικός συνδυασμός, αυτός της ιμιπενέ–μης-σιλαστατίνης-ρελεμπακτάμης, αποτελεί ένα άλλο εναλλακτικό όπλο για τη θεραπεία περίπλοκων, ανθεκτικών στην καρβαπενέμη λοιμώξεων από Εντεροβακτηρίδια. Ο συνδυασμός αναπτύχθηκε από τη Merck & Co και κυκλοφορεί στις ΗΠΑ από το 2019 και στην Ευρωπαϊκή Ένωση από το 2020 με την ονομασία Recarbrio®. Οι ενδείξεις του Recarbrio® περιλαμβάνουν τη θεραπεία νοσοκομειακής πνευμονίας, συμπεριλαμβανομένης αυτής του αναπνευστήρα, τη θεραπεία της σχετιζόμενης με τη νοσοκομειακή πνευμονία βακτηριαιμίας και τη θεραπεία λοιμώξεων που οφείλονται σε αερόβιους, αρνητικούς κατά Gram μικροοργανισμούς όταν οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες.

ΝΕΕΣ ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΑΠΟ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΑ ENTEROBACTERIACEAE: ΠΛΑΖΟΜΥΚΙΝΗ

Οι αμινογλυκοσίδες είναι ιστορικά αντιβιοτικά, που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των λοιμώξεων για πολλά χρόνια. Ο μηχανισμός δράσης των αμινογλυκοσιδών περιλαμβάνει τη μη αναστρέψιμη σύνδεση στο βακτηριακό ριβόσωμα: πιο συγκεκριμένα, η στρεπτομυκίνη προσδένεται μη αναστρέψιμα σε τρεις πρωτεΐνες της ριβοσωμικής υπομονάδας 50S, ενώ οι υπόλοιπες αμινογλυκοσίδες συνδέονται σε πρωτεΐνες της ριβο–σωμικής υπομονάδας 30S. Ως αποτέλεσμα, οι αμινογλυκοσίδες προκαλούν την αποκόλληση του ριβοσωμικού συμπλέγματος και την ατελή σύνθεση της πρωτεΐνης. Η βακτηριοκτόνος δράση των αμινογλυκοσιδών περιορίζεται σε αρνητικά κατά Gram αερόβια βακτήρια, μερικά θετικά κατά Gram βακτήρια και σε είδη του γένους Mycobacterium. H εμφάνιση ανθεκτικότητας στις αμινογλυκοσίδες σχετίζεται με την παραγωγή βακτηριακών ενζύμων (πχ., ακετυλοτραν–σφεράση, φωσφορυλάση, αδενοσυλοτρανσφεράση) τα οποία αδρανοποιούν το αντιβιοτικό, με την ενζυματική ανθεκτι–κότητα στις αμινογλυκοσίδες να είναι πολύ συχνή στα είδη των Εντεροβακτηριδίων. Σημαντικά, η ευαισθησία των αμινο–γλυκοσιδών σε αυτά τα ένζυμα ποικίλλει, με τις ημισυνθετι–κής προέλευσης αμικασίνη και νετιλμυκίνη να είναι ελάχιστα ευαίσθητες σε αυτά, χάρη στην παρουσία χημικών υποκατα–στάσεων που παρεμβαίνουν στη σύνδεση με το βακτηριακό ένζυμο αδρανοποίησης. Η πλαζομυκίνη είναι μία νέα αμινογλυκοσίδη που προέρχεται από την τροποποίηση της σισομυκίνης (ένα ειδικό αντιβιοτικό κατά των Gram-αρνητικών λοιμώξεων). Χάρη στην καινοτόμο χημική της δομή, η πλαζομυκίνη παρεμποδίζει τα περισσότερα από τα αμινογλυκοσιδικά τροποποιητικά ένζυμα που απενερ–
γοποιούν τις αμινογλυκοσίδες, ειδικά στα είδη της οικογένειας των Enterobacteriaceae. Η πλαζομυκίνη αναπτύχθηκε από την Achaogen και εγκρίθηκε από τον FDA το 2018 με την ονομασία Zemdri®, ως εναλλακτική επιλογή για τη θεραπεία των επιπλεγμένων λοιμώξεων της ουροφόρου οδού και της πυελονεφρίτιδας που προκαλείται από είδη της οικογένειας των Enterobacteriaceae (συμπερι–λαμβανομένων των Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis και Enterobacter cloacae). H έγκριση της βασίστηκε στα αποτελέσματα δύο μελετών φάσης ΙΙΙ, της EPIC και της CARΕ, οι οποίες έδειξαν την κλινική αποτελεσματικότητα της πλαζομυκίνης. Παρόμοια με τις άλλες αμινογλυκοσίδες, η χρήση της πλαζομυκίνης, αν και ήταν καλά ανεκτή στις κλινικές δοκιμές, έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση νεφροτοξικότητας, ωτοτοξικότητας και νευρομυϊκού αποκλεισμού. Στην Ευρώπη, η πλαζομυκίνη δεν έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας, με την εταιρεία Cipla Europe NV να αποσύρει την αίτηση κυκλοφορίας επικαλούμενη εμπορικούς λόγους τον Ιούνιο του 2020, κι ενώ ο ΕΜΑ, τη στιγμή της απόσυρσης της αίτησης, διατηρούσε ανησυχίες για την ασφάλεια του φαρμάκου.

ΣΙΔΗΡΟΦΟΡΕΣ ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ: ΚΕΦΙΔΕΡΟΚΟΛΗ

Οι κεφαλοσπορίνες ανήκουν στην κατηγορία των αντιβιοτικών β-λακτάμης και ανακαλύφθηκαν το 1945 από τον Ιταλό Giuseppe Brotzu στο Πανεπιστήμιο του Κάλιαρι. Ο μηχανισμός δράσης των σιδηροφόρων κεφαλοσπορινών είναι πανομοιότυπος με αυτόν των πενικιλινών: δρουν εμποδίζοντας τη σύνθεση του βακτηριακού τοιχώματος. Υπάρχουν πέντε γενιές κεφαλοσπορινών και καθεμία χαρακτηρίζεται από ένα ακριβές αντιμικροβιακό φάσμα που γίνεται όλο πιο ευρύ όσο αυξάνεται η γενιά, με τις κεφαλοσπορίνες της 5ης γενιάς να είναι δρα–
στικές κατά του ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus. Ουσιαστικά, οι κεφαλοσπορίνες τελευταίας γενιάς, όπως η κεφτομπιπρόλη, η κεφταρολίνη και η κεφτολοζάνη, έχουν αναπτυχθεί για την ειδική καταπολέμηση των πολυαν–θεκτικών βακτηριακών στελεχών. Μέλος μίας νέας κατηγορίας κεφαλοσπορινών, η κεφιδεροκόλη έχει ένα μοναδικό αντιβακτηριδιακό φάσμα έναντι μίας μεγά–λης ποικιλίας, κλινικά σχετικών, αρνητικών κατά Gram παθο–γόνων, όπως ειδών της οικογένειας των Enterobacteriaceae (Shigella flexneri, είδη των γενών Klebsiella, Salmonella, Vibrio και Yersinia) αλλά και ειδών των γενών Acinetobacter, Pseudomonas και Burkholderia. Επιπρόσθετα, η κεφιδεροκόλη έχει δράση ενάντια σε παθογόνα όπως τα είδη του γένους Haemophilus που προκαλούν λοιμώξεις της αναπνευστικής οδού. Σε αντίθεση με τις προηγούμενες σιδηροφόρες κεφα–λοσπορίνες, η πολύ καλή in vitro δράση της κεφιδεροκόλης υποστηρίζεται από αντίστοιχη κλινική αποτελεσματικότητα και είναι η πρώτη κεφαλοσπορίνη που είναι ικανή να θεραπεύσει λοιμώξεις από το βακτήριο Acinetobacter baumannii. Βάσει των κλινικών δεδομένων αποτελεσματικότητας και ασφαλείας της, η κεφιδεροκόλη είναι η πρώτη σιδηροφόρα κεφαλοσπορίνη που έλαβε έγκριση από τον FDA το 2019 και από τον ΕΜΑ τον Απρίλιο του 2020 για τη θεραπεία επιπλεγμένων λοιμώξεων της ουροφόρου οδού προκαλούμενες από αρνητικά κατά Gram παθογόνα, καθώς και για τη θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας και της πνευμονία του ανα–πνευστήρα σε ενήλικα άτομα. Η κεφιδεροκόλη κυκλοφορεί στις ΗΠΑ με την ονομασία Fetroja® και στην Ευρώπη με την ονομασία Fetcroja®. H πραγματική καινοτομία της κεφιδεροκό–λης συγκριτικά με τα άλλα πρόσφατα εγκεκριμένα αντιβιοτικά (συμπεριλαμβανομένου του συνδυασμού της μερ≠οπενέ–μης-βαμπορβακτάμης) είναι η ικανότητα της να ξεπερνά ταυτόχρονα τους τρεις μηχανισμούς ανάπτυξης ανθεκτικότητας στις β-λακτάμες, δηλαδή την παραγωγή βακτηριακών β-λα–κταμασών, την επαγωγική ρύθμιση των αντλιών εκροής και την τροποποίηση των μεμβρανικών πορινών των βακτηρίων.

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΜΕ ΚΑΙΝΟΤΟΜΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥΣ ΔΡΑΣΗΣ: ΤΟ ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ ΤΗΣ ΖΟΣΟΥΡΑΜΠΑΛΠΙΝΗΣ (ZOSURABALPIN) ΚΑΙ ΑΛΛΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Παρά την προσθήκη των προαναφερόμενων αντιβιοτικών στο φαρμακευτικό οπλοστάσιο κατά των ανθεκτικών παθογόνων, η συνεχιζόμενη εξέλιξη των μικροοργανισμών και η επακόλουθη ανάπτυξη ανθεκτικότητας στα αντιβιοτικά νέας γενιάς, σε συνδυασμό με τη στέρευση του αγωγού ανακάλυ–ψης νέων αντιβιοτικών, επιτάσσουν την εξεύρεση καινοτόμων θεραπευτικών επιλογών. Ωστόσο, η ανακάλυψη αντιβιοτικών φαρμάκων με νέους μηχανισμούς δράσης είναι «εγγενώς» εξαιρετικά δύσκολη. Πολύ πρόσφατα, δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature η ανίχνευση και ανάπτυξη ενός νέου αντιβιοτικού φαρμάκου με καινοτόμο μηχανισμό δράσης, της ζοσουραμπαλπίνης (zosurabalpin), από τους ερευνητές των εργαστηρίων της Roche. Η ζοσουραμπαλπίνη ανήκει στην οικογένεια μίας νέας κατηγορίας φαρμάκων, των συζευγμένων μακροκυκλικών πεπτιδίων (tethered macrocyclic peptides). Ο μηχανισμός δράσης τους περιλαμβάνει την ενδοκυτταρική στόχευση ενός βακτηριακού συμπλέγματος, του LptB2FGC, οδηγώ–ντας στην παγίδευση των μορίων λιποπολυσακχαρίτη (απα–ραίτητων δομικών συστατικών της εξωτερικής μεμβράνης των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων) μέσα στα κύτταρα των μικροβίων. Η παρουσία των μορίων λιποπολυσακχαρίτη στην εξωτερική μεμβράνη, σε συνδυασμό με μία υπεροπλία αντλιών εκροής, καθιστούν τα αρνητικά κατά Gram βακτήρια ιδιαίτερα ανθεκτικά στη διείσδυση, και επακόλουθη δράση, των υπαρχόντων αντιβιοτικών. Αρνητικά κατά Gram βακτήρια, άλλωστε, είναι όλα τα παθογόνα που συγκαταλέγονται στην κατηγορία υψίστης προτεραιότητας κατά ΠΟΫ, συμπεριλαμ–βανόμενων των Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii. Αξιοσημείωτα, η ζοσουραμπαλ–πίνη επέδειξε υψηλή αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση του ανθεκτικού στις καρβαπενέμες Acinetobacter baumannii σε κυτταροκαλλιέργειες και σε μοντέλα λοιμώξεων ποντικών, ξεπερνώντας τους υπάρχοντες μηχανισμούς αντίστασης των βακτηρίων. Αναμένονται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης φάσης Ι της ζοσουραμπαλπίνης, τα οποία και θα δείξουν το κατά πόσο είναι ασφαλής και σε ποιές δόσεις ανεκτή στους ανθρώπους. Σε περίπτωση έγκρισης της σοζουραμπαλπίνης στο μέλλον, θα είναι η πρώτη φορά εδώ και 50 χρόνια που ένα φάρμακο μίας νέας κατηγορίας αντιβιοτικών θα χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από αρνητικά κατά Gram βακτήρια. Παράλληλα, ένας σημαντικός αριθμός καινοτόμων θεραπειών βρίσκεται υπό προκλινική και κλινική ανάπτυξη. Επιγραμματικά, μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται:• οι θεραπείες με βακτηριοφάγους, • οι θεραπείες με ένζυμα που κωδικοποιούνται μέσω φάγων (πχ., λυσίνες ή αποπολυμεράσες) • οι θεραπείες με ανοσοτροποποιητικά μόρια, και • οι θεραπείες με μονοκλωνικά αντισώματα. Κάθε μία από αυτές τις καινοτόμες θεραπευτικές προσεγγίσεις έχει ήδη επιδείξει υποσχόμενα αποτελέσματα έναντι πολυανθεκτικών παθογόνων, με τις προκλινικές και κλινικές διερευνήσεις να βρίσκονται υπό εξέλιξη. Μένει να φανεί αν αυτές οι ερευνητικές προσπάθειες θα καρποφορήσουν, μιας και η περαιτέρω κλινική ανάπτυξη αυτών των καινοτόμων θεραπειών θα μπορούσε να γείρει την πλάστιγγα υπέρ της καταπολέμησης των πολυανθεκτικών παθογόνων.

 

 

Πηγη:HealthDaily