Σερένα Βαλσάμη: Θρομβοφιλία στην κύηση
Ο όρος θρομβοφιλία χρησιμοποιείται για να περιγράψει κληρονομικές ή επίκτητες καταστάσεις που σχετίζονται με αυξημένη προδιάθεση ανάπτυξης φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) που περιλαμβάνει την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και την πνευμονική εμβολή. Μια φυσιολογική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από υπερπηκτικότητα είναι η εγκυμοσύνη. Το φαινόμενο αυτό προφυλάσσει την έγκυο από αιμορραγία κατά τον τοκετό και είναι αποτέλεσμα φυσιολογικών αλλαγών του αιμοστατικού μηχανισμού. Αποτελεί ωστόσο προδιαθεσικό παράγοντα θρομβοεμβολικών επιπλοκών στη διάρκεια της κύησης, αλλά ακόμη περισσότερο στην διάρκεια της λοχείας.
Εκτός από την υπερηκτικότητα της κύησης η συνύπαρξη επιπρόσθετων παραγόντων θρομβοφιλίας (Πίνακας 1) αυξάνουν περαιτέρω τον κίνδυνο θρόμβωσης κατά την κύηση και την λοχεία, ενώ σύμφωνα με κάποιες μελέτες επιπρόσθετα σχετίζονται με επιπλοκές της κύησης όπως οι αποβολές πρώτου και δεύτερου τριμήνου, η καθυστερημένη ανάπτυξη του εμβρύου (FGR), η προεκλαμψία και ο ενδομήτριος θάνατος.
ΦΘΕ εμφανίζεται σε 1 στις 1000 εγκυμονούσες ενώ το αντίστοιχο ποσοστό σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας εκτός κύησης είναι 1 στις 10.000. O κίνδυνος φαίνεται να είναι υψηλότερος στο τρίτο τρίμηνο και ακόμη υψηλότερος στην λοχεία. Το ιστορικό προηγούμενης ΦΘΕ και η κληρονομική θρομβοφιλία είναι οι 2 πιο συχνοί παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ που σχετίζονται με την κύηση. Παράγοντες κληρονομικής θρομβοφιλίας βρίσκονται σε περίπου 30% έως 50% των γυναικών με ΦΘΕ που σχετίζεται με την εγκυμοσύνη.
Οι κληρονομικές μορφές θρομβοφιλίας περιλαμβάνουν την μετάλλαξή του παράγοντα FV Leiden (G1691A), του γονιδίου προθρομβίνης (FIIG20210A), την ανεπάρκεια πρωτεΐνης C και πρωτεΐνης S και την ανεπάρκεια αντιθρομβίνης (ΑΤ).
Οι επίκτητες μορφές θρομβοφιλίας περιλαμβάνουν το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, και συνοσηρότητες όπως την παροξυντική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία, τα μυελοϋπερπλασικά νοσήματα κα. (πίνακας 1). Η υπερομοκυστεϊναιμία που είναι συνήθως αποτέλεσμα διαιτητικής ανεπάρκειας φυλικού οξέος και άλλων Β βιταμινών, δεν φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΦΘΕ στην κύηση. Αυτό οφείλεται πιθανότατα σε μείωση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης κατά την εγκυμοσύνη ή στην κοινή πρακτική χορήγησης φυλικού οξέος στις εγκυμονούσες προς αποφυγή νευρολογικών διαταραχών του εμβρύου. Η παρουσία μετάλλαξεων του MTHFR C677T και A1298C σε ετερόζυγη ή ομόζυγη μορφή με φυσιολογικά επίπεδα ομοκυστεΐνης δεν αποτελούν παράγοντα θρομβοφιλίας.
Οι παράγοντες θρομβοφιλίας στην κύηση συνολικά αποτυπώνονται στον πίνακα 1.
Αναφορικά με την φυσιολογική υπερπηκτικότητα της κύησης, σημαντικές αιμοδυναμικές και αιμοστατικές αλλαγές οδηγούν σε μια κατάσταση υπερπηκτικότητας που εξασφαλίζει την αποφυγή αιμορραγίας στη διάρκεια του τοκετού και της πρώιμης περιόδου λοχείας. Σταδιακά από τις πρώτες εβδομάδες της κύησης και καθ’ όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης το σώμα μεταβαίνει σε κατάσταση υπερπηκτικότητας: τα επίπεδα των παραγόντων πήξης αυξάνονται ως απάντηση σε ορμονικές μεταβολές. Οι παράγοντες VII, VIII, X, το ινωδογόνο και ο παράγοντας von Willebrand αυξάνονται σταδιακά ενώ μειώνεται η δραστικότητα του συστήματος των φυσικών ανασταλτών κυρίως με την σταδιακή και σημαντική μείωση πρωτεΐνης S. Επιπλέον, η δραστηριότητα του ινωδολυτικού συστήματος μειώνεται λόγω της μειωμένης δραστηριότητας του ιστικού ενεργοποιητή πλασμινογόνου (tPA) ως αποτέλεσμα των αυξημένων επιπέδων των αναστολέων του ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου PAI-1 και κυρίως του PAI-2.
Παράλληλα αιμοδυναμικές μεταβολές κατά την κύηση όπως η αγγειοδιαστολή που προκαλείται από την προγεστερόνη, η μηχανική συμπίεση της κάτω κοίλης φλέβας και των λαγόνιων φλεβών από τη κυοφορούσα μήτρα καθώς και ο ίδιος ο τοκετός και η βλάβη του ενδοθηλίου των αγγείων της πυέλου συμβάλλουν στον αυξημένο κίνδυνο ΦΘΕ στην κύηση και την λοχεία. Επάνοδος στην προ κύησης ισορροπία λαμβάνει χώρα συνήθως τέσσερις με έξι εβδομάδες μετά τον τοκετό.
Ποιες γυναίκες πρέπει να υποβληθούν σε εργαστηριακό έλεγχο θρομβοφιλίας;
Ο εργαστηριακός έλεγχος θρομβοφιλίας περιλαμβάνει έλεγχο για την μετάλλαξη FV Leiden (G1691A), του FIIG20210A, έλεγχο πρωτεΐνης C, S και αντιθρομβίνης (ΑΤ), το αντιπηκτικό του λύκου (LA), αντισώματα έναντι καρδιολιπίνης (ACL IgG και IgM), αντισώματα έναντι β2 γλυκοπρωτείνης (anti β2GPI IgG και IgM), και ομοκυστείνη ορού.
Αναφορικά με την διενέργεια εργαστηριακού ελέγχου θρομβοφιλίας ο γενικός κανόνας είναι ότι έχει ένδειξη στις περιπτώσεις που το αποτέλεσμά του θα επηρεάσει την αντιμετώπιση του ασθενούς. Μια επερχόμενη κύηση είναι μια κατάσταση στην οποία ο έλεγχος θρομβοφιλίας μπορεί σε συγκεκριμένες περιπτώσεις να παρέχει κλινικά χρήσιμες πληροφορίες που μπορεί να επηρεάσουν την αντιμετώπιση κατά την κύηση και την λοχεία. Αυτό αφορά γυναίκες που πρόκειται να κυοφορήσουν και οι οποίες έχουν προηγούμενο ιστορικό θρόμβωσης που σχετίζεται με εκλυτικό παράγοντα (προκληθείσας ΦΘΕ) στις οποίες ο εκλυτικός παράγοντας δεν σχετίζεται με τα οιστρογόνα. Σε αυτό το υποσύνολο γυναικών ο προσδιορισμός της παρουσίας ή απουσίας επιπρόσθετου παράγοντα θρομβοφιλίας μπορεί να διαχωρίσει τις γυναίκες που διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο ΦΘΕ κατά τη διάρκεια μιας επόμενης εγκυμοσύνης (όπως στις περιπτώσεις γυναικών με ιστορικό προηγούμενης ΦΘΕ και θετικό εργαστηριακό έλεγχο θρομβοφιλίας) από εκείνες που ανήκουν σε ομάδα χαμηλού κινδύνου (όπως στις περιπτώσεις με ατομικό αναμνηστικό προκληθείσας ΦΘΕ χωρίς πρόσθετους/μη αναστρέψιμους παράγοντες κινδύνου ΦΘΕ και αρνητικό τον έλεγχο θρομβοφιλίας).
Τα αποτελέσματα του εργαστηριακού ελέγχου θρομβοφιλίας στις γυναίκες με ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών και άλλων επιπλοκών της κύησης δεν επηρεάζουν κατά κανόνα τον χειρισμό των γυναικών αυτών και γι’ αυτό η αναγκαιότητα διενέργειας του στις περιπτώσεις αυτές αμφισβητείται.
Ο ακρογωνιαίος λίθος σε αυτές τις περιπτώσεις είναι η κλινική αξιολόγηση. Όλες οι γυναίκες με ιστορικό θρόμβωσης καθώς και γυναίκες με ιστορικό επιπλοκών της κύησης (όπως προεκλαμψία, επαναλαμβανόμενες αποβολές, καθυστερημένη ανάπτυξη του εμβρύου, αποβολές, αποκόλληση πλακούντα ή ενδομήτριου θανάτου) οφείλουν να εκτιμώνται κλινικά και σχολαστικά. Η διενέργεια του εργαστηριακού ελέγχου θρομβοφιλίας από μόνη της δεν είναι επαρκής. Η αξιολόγηση οφείλει να είναι εξατομικευμένη και να εκτιμά όλους τους πιθανούς εκλυτικούς παράγοντες θρομβοφιλίας (πινακας 1) επίκτητους ή κληρονομικούς, αναστρέψιμους ή μη αναστρέψιμους.
Ποιες γυναίκες με κληρονομική θρομβοφιλία χρειάζονται θρομβοπροφύλαξη για την πρόληψη της ΦΘΕ κατά την κύηση και την λοχεία;
Εάν μια γυναίκα έχει ατομικό ιστορικό ΦΘΕ (θρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής) ακόμα και αν ήταν αποτέλεσμα κάποιου εκλυτικού παράγοντα ειδικά σε σχέση με τη χρήση αντισυλληπτικών και ανεξάρτητα από το αν έχει κληρονομική θρομβοφιλία— θα πρέπει να λάβει θρομβοπροφύλαξη με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH) καθ’ όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και για 6 εβδομάδες μετά τον τοκετό.
Εάν μια γυναίκα δεν έχει ατομικό ιστορικό ΦΘΕ αλλά έχει οικογενειακό ιστορικό ΦΘΕ σε συνδυασμό με κάποιο κληρονομικό παράγοντα θρομβοφιλίας, η χορήγηση θρομβοπροφύλαξης εξαρτάται από το συγκεκριμένο θρομβοφιλικό παράγοντα. Για γυναίκες ετερόζυγες για τον παράγοντα FVLeiden ή για τον FII G20210A ή με ανεπάρκεια πρωτεΐνης C ή πρωτεΐνης S, με ή χωρίς οικογενειακό ιστορικό ΦΘΕ υπάρχει έλλειψη συνοχής μεταξύ κατευθυντήριων οδηγιών (πχ Αμερικανική Αιματολογική Εταιρεία –ASH: κατά της θρομβοπροφύλλαξης / Royal College of Obstetricians and Gynecologists-RCOG: υπέρ). Σε αυτές τις περιπτώσεις ασφαλής πρακτική είναι η εξατομικευμένη προσέγγιση δηλαδή η χρήση θρομβοπροφύλαξης κατά την κύηση και την λοχεία ειδικά εάν υπάρχουν πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ, όπως πχ. υψηλός δείκτης μάζας σώματος, κάπνισμα κτλ.
Για γυναίκες που είναι ομόζυγες για τον παράγοντα FV Leiden ή έχουν διπλή ετεροζυγωτία FVLeiden και FIIG20210A ή πάνω από έναν παράγοντα θρομβοφιλίας, όλες οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τη χρήση θρομβοπροφύλαξης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ανεξάρτητα από το οικογενειακό ιστορικό ΦΘΕ.
Ποια είναι η θέση της αντιθρομβωτικής αγωγής σε γυναίκες με επιπλοκές της κύησης;
Σε γυναίκες με επιπλοκές της κύησης όπως με κάθ έξιν αποβολές, ενδομήτριο θάνατο, προεκλαμψία, σύνδρομο HELLP και καθυστερημένη ενδομήτρια ανάπτυξη, είναι κοινή πρακτική η χορήγηση ασπίρινης ή/και χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη (LMWH) χωρίς να έχει αποσαφηνισθεί η θεραπευτική τους αξία. Για γυναίκες με κληρονομική θρομβοφιλία και επιπλοκές εγκυμοσύνης παρόλο που η ασπιρίνη και η ηπαρίνη εξακολουθούν να συνταγογραφούνται ευρέως η ουσιαστική συμβολή τους στην επιτυχή έκβαση της κύησης παραμένει επίσης αδιευκρίνιστη. Ωστόσο σε γυναίκες με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (APS) ο συνδυασμός ασπιρίνης και ηπαρίνης φαίνεται να ευνοεί την επιτυχή έκβαση της κύησης.
Βιβλιογραφία
Middeldorp S, Naue C, Köhler C. Thrombophilia, Thrombosis and Thromboprophylaxis in Pregnancy: For What and in Whom? Hamostaseologie. 2022 Feb;42(1):54-64.
Valsami S, Asmis LM. A brief review of 50 years of perioperative thrombosis and hemostasis management. Semin Hematol. 2013 Apr;50(2):79-87.
Arachchillage DJ, Mackillop L, Chandratheva A, Motawani J, MacCallum P, Laffan M. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline. Br J Haematol. 2022 Aug;198(3):443-458.
Hilali C, Aboulaghras S, Lamalmi N. Pathophysiological, immunogenetic, anatomopathological profile of thrombophilia in pregnancy. Transfus Clin Biol. 2023 Aug;30(3):360-367.
Arachchillage DR. New paradigms for anticoagulation in pregnant women with inherited thrombophilia. Clin Adv Hematol Oncol. 2020 Oct;18(10):632-635.
Σερένα Βαλσάμη, Αιματολόγος, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αρεταίειον Νοσοκομείο
Πηγη:https://hellenicmedicalreview.gr/