Χωρίς βελόνα και με τεχνολογία DNA: Το νέο εμβόλιο για κορωνοϊούς σε δοκιμή φάσης Ι

Ένα νέο υποψήφιο εμβόλιο DNA, το pEVAC-PS, σχεδιασμένο για ευρεία προστασία έναντι των sarbecoviruses, αξιολογήθηκε για πρώτη φορά σε ανθρώπους. Η μελέτη φάσης Ι έδειξε καλό προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας, ενώ τα ανοσολογικά ευρήματα υποστηρίζουν τη συνέχιση της έρευνας για εμβόλια επόμενης γενιάς κατά κορωνοϊών.

Η πανδημία της COVID-19 ανέδειξε με τον πιο ορατό τρόπο ότι οι κορωνοϊοί παραμένουν διαρκής απειλή για τη δημόσια υγεία. Ωστόσο, ο SARS-CoV-2 δεν αποτελεί το μοναδικό πρόβλημα. Στην ίδια ευρύτερη ομάδα των sarbecoviruses ανήκουν και άλλοι ιοί, όπως ο SARS-CoV-1, καθώς και συγγενικοί κορωνοϊοί που εντοπίζονται σε ζωικούς ξενιστές και θα μπορούσαν, υπό προϋποθέσεις, να περάσουν στον άνθρωπο.

Αυτός ο κίνδυνος έχει οδηγήσει την επιστημονική κοινότητα στην αναζήτηση εμβολίων με ευρύτερη κάλυψη, τα οποία δεν θα περιορίζονται αποκλειστικά σε μία παραλλαγή του SARS-CoV-2, αλλά θα μπορούν να στοχεύουν πιο συντηρημένες περιοχές των κορωνοϊών με πιθανό πανδημικό δυναμικό.

Σε αυτό το πλαίσιο εντάσσεται το pEVAC-PS, ένα υποψήφιο εμβόλιο DNA που σχεδιάστηκε με υπολογιστική τεχνολογία, ώστε να στοχεύει διατηρημένες δομές στην περιοχή δέσμευσης του υποδοχέα της πρωτεΐνης ακίδας. Η πρώτη κλινική δοκιμή σε ανθρώπους δημοσιεύθηκε στο Journal of Infection και αξιολόγησε την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και την ανοσογονικότητα του εμβολίου.

Τι είναι το pEVAC-PS

Το pEVAC-PS αναπτύχθηκε με την τεχνολογία Digitally Immune Optimised Synthetic Vaccine, γνωστή ως DIOSynVax. Η φιλοσοφία της συγκεκριμένης πλατφόρμας βασίζεται στον ψηφιακό σχεδιασμό αντιγόνων που μπορούν να προκαλέσουν ανοσολογικές αποκρίσεις έναντι κοινών, συντηρημένων περιοχών διαφορετικών sarbecoviruses.

Το εμβόλιο κωδικοποιεί μια υπολογιστικά σχεδιασμένη αλληλουχία της περιοχής RBD, δηλαδή του τμήματος της πρωτεΐνης ακίδας που εμπλέκεται στη σύνδεση με τον ανθρώπινο υποδοχέα ACE2. Η περιοχή αυτή έχει κρίσιμη σημασία για την είσοδο του ιού στα κύτταρα και παραμένει βασικός στόχος για την ανάπτυξη εμβολίων και θεραπευτικών αντισωμάτων.

Η επιλογή της μορφής DNA δεν έγινε τυχαία. Τα εμβόλια DNA μπορούν να εμφανίζουν μεγαλύτερη θερμοσταθερότητα σε σχέση με άλλες πλατφόρμες και να διευκολύνουν τη διανομή σε περιοχές όπου η ψυχρή αλυσίδα, η αποθήκευση και η διαχείριση ιατρικών αποβλήτων αποτελούν πρακτικά εμπόδια.

Χορήγηση χωρίς βελόνα με ενδοδερμική εφαρμογή

Ένα από τα πιο ενδιαφέροντα στοιχεία της μελέτης ήταν ο τρόπος χορήγησης. Το pEVAC-PS δεν χορηγήθηκε με συμβατική βελόνα, αλλά ενδοδερμικά μέσω της συσκευής PharmaJet Tropis, η οποία επιτρέπει needle-free χορήγηση.

Η προσέγγιση αυτή έχει ιδιαίτερη σημασία για μελλοντική χρήση σε ευρύτερους πληθυσμούς. Η αποφυγή βελονών μπορεί να μειώσει τα απόβλητα αιχμηρών αντικειμένων, να περιορίσει ορισμένα επιχειρησιακά εμπόδια σε προγράμματα εμβολιασμού και να βελτιώσει την αποδοχή σε άτομα με φόβο ή δυσανεξία στις ενέσεις.

Παράλληλα, η ενδοδερμική χορήγηση αξιοποιεί την ανοσολογικά ενεργή φύση του δέρματος, το οποίο διαθέτει κύτταρα ικανά να παρουσιάζουν αντιγόνα και να κινητοποιούν ανοσολογικές αποκρίσεις.

Πώς σχεδιάστηκε η μελέτη φάσης Ι

Η μελέτη ήταν ανοιχτή, φάσης Ι, και είχε σχεδιασμό κλιμάκωσης δόσης. Συμμετείχαν υγιείς εθελοντές ηλικίας 18 έως 50 ετών, οι οποίοι είχαν λάβει δύο ή τρεις προηγούμενες δόσεις εμβολίου κατά της COVID-19 και δεν είχαν πρόσφατα επιβεβαιωμένη λοίμωξη COVID-19.

Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν διαδοχικά σε τέσσερις ομάδες δόσης: 0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg και 1,2 mg. Κάθε εθελοντής έλαβε δύο δόσεις του pEVAC-PS, την ημέρα 0 και την ημέρα 28. Η κύρια αξιολόγηση αφορούσε την ασφάλεια και την αντιδραστικότητα, ενώ η δευτερεύουσα αξιολόγηση εστίασε στην ανοσογονικότητα, κυρίως στις χυμικές αποκρίσεις έναντι αντιγόνων του SARS-CoV-1 και του SARS-CoV-2.

Συνολικά, από τον Δεκέμβριο του 2021 έως τον Σεπτέμβριο του 2023 εμβολιάστηκαν 39 εθελοντές. Η περίοδος αυτή συνέπεσε με διαφορετικά κύματα της πανδημίας και με την κυκλοφορία παραλλαγών Omicron, γεγονός που επηρέασε την ερμηνεία των ανοσολογικών αποτελεσμάτων.

Καλή ανεκτικότητα χωρίς σοβαρά ζητήματα ασφάλειας

Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι το pEVAC-PS ήταν γενικά καλά ανεκτό και στις τέσσερις δόσεις που αξιολογήθηκαν. Δεν καταγράφηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ή ύποπτες απροσδόκητες σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες ή μέτριες. Δεν παρατηρήθηκε σαφής σχέση αύξησης της αντιδραστικότητας με την αύξηση της δόσης, ενώ οι αναφερόμενες αντιδράσεις ήταν λιγότερες μετά τη δεύτερη δόση σε σχέση με την πρώτη.

Καταγράφηκαν επίσης ανεπιθύμητα συμβάντα ειδικού ενδιαφέροντος, τα οποία αφορούσαν επεισόδια COVID-19. Ωστόσο, αυτά ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας και δεν χρειάστηκαν ιατρική παρέμβαση. Οι εργαστηριακές μεταβολές που κρίθηκαν κλινικά σημαντικές ήταν επίσης ήπιες ή μέτριες και υποχώρησαν χωρίς παρέμβαση.

Μέτρια ανοσογονικότητα σε περιβάλλον προϋπάρχουσας ανοσίας

Η εικόνα της ανοσογονικότητας ήταν πιο σύνθετη. Οι συμμετέχοντες είχαν ήδη ανοσία λόγω προηγούμενου εμβολιασμού κατά της COVID-19, ενώ κατά τη διάρκεια της μελέτης ορισμένοι εκτέθηκαν σε κυκλοφορούσες παραλλαγές του SARS-CoV-2. Αυτό δημιούργησε υψηλά και ετερογενή επίπεδα αντισωμάτων στην έναρξη της δοκιμής και περιόρισε τη δυνατότητα καθαρής αποτίμησης της επίδρασης του pEVAC-PS.

Συνολικά, οι δεσμευτικές αντισωματικές αποκρίσεις μετά τον εμβολιασμό ήταν μέτριες. Στην ομάδα των 0,8 mg παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση στους τίτλους αντισωμάτων έναντι του RBD του SARS-CoV-1 σε ορισμένα χρονικά σημεία, ενώ στην υψηλότερη δόση των 1,2 mg καταγράφηκε σημαντική μεταβολή έναντι του RBD του ίδιου του εμβολιαστικού κατασκευάσματος.

Ωστόσο, οι αυξήσεις αυτές παρέμειναν περιορισμένες και δεν έδειξαν ισχυρή, δοσοεξαρτώμενη ενίσχυση της ανοσολογικής απάντησης. Οι ερευνητές επισημαίνουν ότι τα ευρήματα πρέπει να ερμηνευθούν με προσοχή, ακριβώς λόγω της προϋπάρχουσας ανοσίας και των διαφορετικών ιστορικών έκθεσης των συμμετεχόντων.

Τι έδειξαν οι δοκιμές εξουδετέρωσης

Οι εξουδετερωτικές αποκρίσεις αξιολογήθηκαν στις ομάδες των 0,8 mg και 1,2 mg έναντι ψευδοϊών που αντιπροσώπευαν τον SARS-CoV-1, τον αρχικό SARS-CoV-2 Wuhan, καθώς και τις παραλλαγές Delta και Omicron BA.1.

Τα αποτελέσματα έδειξαν μικρές αυξήσεις της εξουδετερωτικής δραστηριότητας σε συγκεκριμένες περιπτώσεις. Στην ομάδα των 0,8 mg παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση έναντι της Omicron BA.1, ενώ στην ομάδα των 1,2 mg καταγράφηκε αύξηση έναντι της παραλλαγής Delta. Αντίθετα, δεν διαπιστώθηκε σαφής ή ισχυρή ενίσχυση της εξουδετέρωσης έναντι του SARS-CoV-1.

Αυτό σημαίνει ότι, αν και το εμβόλιο φάνηκε να προκαλεί μετρήσιμες ανοσολογικές αποκρίσεις, τα δεδομένα δεν τεκμηριώνουν ακόμη ευρεία ή ισχυρή εξουδετερωτική προστασία έναντι διαφορετικών sarbecoviruses.

Σημαντικό εύρημα σε συντηρημένες περιοχές του ιού

Παρά τη μέτρια ανοσογονικότητα, η μελέτη ανέδειξε ένα σημαντικό βιολογικό στοιχείο. Μέσω ανάλυσης peptide microarray, οι ερευνητές παρατήρησαν αυξημένη αντισωματική αναγνώριση σε συγκεκριμένες περιοχές του RBD, συμπεριλαμβανομένων συντηρημένων επιτόπων που έχουν συνδεθεί με ευρύτερη διασταυρούμενη ανοσολογική αναγνώριση.

Μεταξύ αυτών περιλαμβάνεται περιοχή που αντιστοιχεί στο επίτοπο του ευρέως εξουδετερωτικού μονοκλωνικού αντισώματος S309. Η αναγνώριση αυτής της περιοχής υποστηρίζει τη βασική ιδέα του σχεδιασμού του pEVAC-PS: να εκπαιδεύσει το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε να στοχεύει πιο σταθερές δομές του ιού και όχι μόνο μεταβλητές περιοχές που αλλάζουν με τις νέες παραλλαγές.

Ωστόσο, η παρουσία δεσμευτικών αντισωμάτων έναντι συντηρημένων επιτόπων δεν σημαίνει αυτομάτως και ισχυρή λειτουργική εξουδετέρωση. Για τον λόγο αυτό, οι επόμενες φάσεις της έρευνας θα πρέπει να εξετάσουν αν αυτές οι αποκρίσεις μπορούν να γίνουν πιο ισχυρές, πιο διαρκείς και πιο προστατευτικές.

Τα όρια της μελέτης

Η μελέτη είχε αρκετούς περιορισμούς, τους οποίους αναγνωρίζουν οι ερευνητές. Ο μικρός αριθμός συμμετεχόντων, η απουσία ομάδας σύγκρισης με άλλο εμβόλιο και η ανοιχτή φύση της δοκιμής περιορίζουν τη δυνατότητα γενίκευσης των συμπερασμάτων.

Επιπλέον, η χρονική περίοδος της δοκιμής συνέπεσε με διαφορετικά κύματα της πανδημίας και διαφορετικές παραλλαγές του SARS-CoV-2. Έτσι, οι συμμετέχοντες δεν είχαν ενιαίο ανοσολογικό ιστορικό. Άλλοι είχαν λάβει δύο δόσεις, άλλοι τρεις, ενώ ορισμένοι πιθανόν είχαν εκτεθεί σε λοίμωξη κατά τη διάρκεια της μελέτης ή πριν από αυτήν.

Αυτή η ετερογένεια δυσκολεύει την αξιολόγηση της πραγματικής συμβολής του pEVAC-PS στην ενίσχυση της ανοσολογικής απάντησης. Παρ’ όλα αυτά, η μελέτη πέτυχε τον βασικό στόχο της φάσης Ι: να δώσει πρώτα δεδομένα ασφάλειας και εφικτότητας σε ανθρώπους.

Γιατί έχει σημασία η πλατφόρμα DNA

Τα εμβόλια DNA έχουν ορισμένα πρακτικά πλεονεκτήματα. Μπορούν να παραχθούν σχετικά γρήγορα, εμφανίζουν καλή σταθερότητα και συχνά δεν απαιτούν τις ίδιες αυστηρές συνθήκες υπερψυχρής αποθήκευσης με ορισμένες άλλες πλατφόρμες. Αυτό τα καθιστά ενδιαφέροντα για χρήση σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος, αλλά και σε μελλοντικά σενάρια ταχείας αντίδρασης απέναντι σε νέους ιούς.

Από την άλλη πλευρά, τα εμβόλια DNA έχουν ιστορικά δείξει χαμηλότερη ανοσογονικότητα στον άνθρωπο σε σύγκριση με ορισμένες άλλες τεχνολογίες, όπως τα mRNA εμβόλια. Αυτό σχετίζεται με το γεγονός ότι το πλασμιδιακό DNA πρέπει να εισέλθει στον πυρήνα του κυττάρου ώστε να μεταγραφεί, ενώ το mRNA δρα απευθείας στο κυτταρόπλασμα.

Γι’ αυτό η βελτιστοποίηση της δόσης, της συσκευής χορήγησης, του αντιγονικού σχεδιασμού και πιθανών ενισχυτικών στρατηγικών θα είναι κρίσιμη για την επόμενη φάση ανάπτυξης.

Τι σημαίνουν τα ευρήματα για τα εμβόλια επόμενης γενιάς

Η πρώτη κλινική δοκιμή του pEVAC-PS δεν αποδεικνύει ακόμη ότι το υποψήφιο εμβόλιο μπορεί να προσφέρει ευρεία προστασία έναντι όλων των sarbecoviruses. Δείχνει όμως ότι η προσέγγιση είναι ασφαλής, ανεκτή και βιολογικά εφικτή.

Το πιο σημαντικό μήνυμα είναι ότι οι υπολογιστικά σχεδιασμένες πλατφόρμες μπορούν να οδηγήσουν σε αντιγόνα που αναγνωρίζουν συντηρημένες περιοχές ιών με πανδημικό κίνδυνο. Αν οι επόμενες μελέτες καταφέρουν να ενισχύσουν το εύρος, την ένταση και τη διάρκεια της ανοσολογικής απόκρισης, τέτοια εμβόλια θα μπορούσαν να αποτελέσουν κρίσιμο εργαλείο προετοιμασίας απέναντι σε μελλοντικές απειλές.

Η φάση Ι του pEVAC-PS ανοίγει επομένως τον δρόμο για περαιτέρω κλινική αξιολόγηση. Η επόμενη φάση θα πρέπει να δείξει αν το εμβόλιο μπορεί να προκαλέσει πιο ισχυρές και πιο διαρκείς αποκρίσεις, ικανές να υποστηρίξουν την ιδέα ενός πραγματικά ευρέος, pan-sarbecovirus εμβολίου.

 

 

Πηγη: https://healthpharma.gr