Ελληνική μελέτη αποκαλύπτει μηχανισμό που προστατεύει συνάψεις και μακροζωία

Έναν βιολογικό μηχανισμό που συνδέει τη νευρωνική επικοινωνία, την κυτταρική ανακύκλωση και την υγιή γήρανση ανέδειξαν ερευνητές του ΙΤΕ και του Πανεπιστημίου Κρήτης. Η CYLD-1 προστάτευσε τις συνάψεις, τη μνήμη και την κινητικότητα του νηματώδους C. elegans, διατηρώντας παράλληλα λειτουργικό το σύστημα αυτοφαγίας και λυσοσωμάτων.

Μια νέα ελληνική έρευνα φωτίζει τον τρόπο με τον οποίο τα νευρικά κύτταρα διατηρούν τη λειτουργικότητά τους καθώς ο οργανισμός γερνά και αναδεικνύει την πρωτεΐνη CYLD ως πιθανό μοριακό σύνδεσμο ανάμεσα στη νευρωνική επικοινωνία, την κυτταρική «καθαριότητα» και τη διάρκεια ζωής.

Η μελέτη των Αγγελικής Σωτηρίου, Γεωργίου Κωνσταντινίδη και Νεκτάριου Ταβερναράκη δημοσιεύθηκε στις 4 Ιουνίου 2026 στο Nature Communications. Oι ερευνητές προέρχονται από το Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας του Ιδρύματος Τεχνολογίας και Έρευνας, ενώ η Αγγελική Σωτηρίου και ο Νεκτάριος Ταβερναράκης συνδέονται επίσης με την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Κρήτης. Οι δύο πρώτοι συγγραφείς είχαν ισότιμη συμβολή στην εργασία.

Οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν τον νηματώδη Caenorhabditis elegans, έναν μικροσκοπικό οργανισμό που αποτελεί καθιερωμένο πειραματικό μοντέλο για τη μελέτη της γήρανσης και του νευρικού συστήματος. Διαπίστωσαν ότι η απουσία ή η αδρανοποίηση της CYLD-1, της αντίστοιχης πρωτεΐνης του νηματώδους, αποδιοργάνωσε τη συναπτική μετάδοση, επηρέασε τη μάθηση και επιτάχυνε την ηλικιακή έκπτωση της κινητικότητας. Παράλληλα, περιόρισε τη φυσιολογική διάρκεια ζωής των ζώων.

Τα αποτελέσματα δεν αποδεικνύουν ότι η CYLD μπορεί να αποτελέσει άμεσα θεραπεία για τη νόσο Αλτσχάιμερ ή για άλλες νευροεκφυλιστικές παθήσεις. Αποκαλύπτουν, όμως, έναν διατηρημένο κυτταρικό μηχανισμό που μπορεί να βοηθήσει τους επιστήμονες να κατανοήσουν γιατί οι συνάψεις, η μνήμη και τα συστήματα απομάκρυνσης των κυτταρικών αποβλήτων εξασθενούν με την ηλικία.

Η «ετικέτα» της ουβικιτίνης

Στο επίκεντρο της μελέτης βρίσκεται η ουβικιτίνη, μια μικρή πρωτεΐνη που λειτουργεί ως μοριακή ετικέτα. Τα κύτταρα προσθέτουν μία ή περισσότερες μονάδες ουβικιτίνης σε άλλες πρωτεΐνες, ώστε να καθορίσουν την τύχη, τη θέση ή τη λειτουργία τους.

Η διαδικασία δεν οδηγεί πάντοτε στην καταστροφή μιας πρωτεΐνης. Το αποτέλεσμα εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τον τρόπο με τον οποίο συνδέονται μεταξύ τους οι μονάδες της ουβικιτίνης. Διαφορετικές αλυσίδες μεταφέρουν διαφορετικά βιολογικά μηνύματα.

Η πολυουβικιτινίωση μέσω της λυσίνης 63 – K63 εμφανίζεται συχνά στους νευρώνες. Συμμετέχει στην κυτταρική σηματοδότηση και διευκολύνει την απομάκρυνση ανεπιθύμητων ή κατεστραμμένων συστατικών μέσω του συστήματος αυτοφαγίας–λυσοσωμάτων, χωρίς να βασίζεται αποκλειστικά στο πρωτεάσωμα, τον άλλο κύριο μηχανισμό αποδόμησης πρωτεϊνών.

Η ισορροπία αυτών των μοριακών σημάτων εξαρτάται από δύο αντίθετες κατηγορίες ενζύμων. Οι λιγάσες προσθέτουν ουβικιτίνη στις πρωτεΐνες, ενώ οι αποουβικιτινάσες την αφαιρούν ή κόβουν τις αλυσίδες της.

Η CYLD ανήκει στις αποουβικιτινάσες και παρουσιάζει εξειδίκευση σε αλυσίδες που συνδέονται μέσω της λυσίνης 63 και της μεθειονίνης 1. Με απλά λόγια, λειτουργεί σαν μοριακό «ψαλίδι» που απομακρύνει συγκεκριμένα σήματα ουβικιτίνης, αποτρέποντας την υπερβολική ή λανθασμένη ενεργοποίηση κυτταρικών διεργασιών.

Από τον καρκίνο στο νευρικό σύστημα

Η CYLD μελετήθηκε αρχικά ως ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη. Μεταλλάξεις στο ανθρώπινο γονίδιο συνδέθηκαν με οικογενείς μορφές κυλινδρωμάτωσης, μιας κληρονομικής κατάστασης που προδιαθέτει στην ανάπτυξη πολλαπλών όγκων του δέρματος.

Σταδιακά, όμως, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι η CYLD εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα και στον εγκέφαλο. Η πρωτεΐνη εντοπίζεται στις συνάψεις και μπορεί να συγκεντρώνεται στις μετασυναπτικές περιοχές όταν ενεργοποιούνται οι νευρώνες.

Προγενέστερα πειραματικά δεδομένα είχαν συνδέσει την ανεπάρκειά της με διαταραχές στη μορφολογία των δενδριτών, στη συναπτική πλαστικότητα, στη μνήμη και στη συμπεριφορά. Ωστόσο, δεν είχε διευκρινιστεί επαρκώς ο τρόπος με τον οποίο η CYLD επηρεάζει τη νευρωνική λειτουργία κατά τη γήρανση.

Η ελληνική ερευνητική ομάδα επιχείρησε να καλύψει αυτό το κενό. Επικεντρώθηκε στη CYLD-1 του C. elegans, το μοναδικό αντίστοιχο γονίδιο της ανθρώπινης CYLD στον νηματώδη. Η ύπαρξη ενός μόνο ομολόγου επέτρεψε στους ερευνητές να μελετήσουν τη λειτουργία του χωρίς την πιθανή επικάλυψη δράσης από συγγενικές πρωτεΐνες.

Η έλλειψη της CYLD-1 μείωσε τη διάρκεια ζωής

Οι επιστήμονες εξέτασαν δύο διαφορετικές γενετικές παραλλαγές του C. elegans, στις οποίες έλειπε το τμήμα του γονιδίου που κωδικοποιεί την καταλυτική περιοχή της CYLD-1. Και στις δύο περιπτώσεις, τα ζώα έζησαν λιγότερο σε σύγκριση με τα φυσιολογικά πειραματόζωα.

Η επαναφορά της φυσιολογικής έκφρασης του γονιδίου αποκατέστησε τη διάρκεια ζωής των μεταλλαγμένων οργανισμών. Η υπερέκφραση της CYLD-1 σε φυσιολογικούς νηματώδεις, ωστόσο, δεν παρέτεινε περαιτέρω την επιβίωσή τους.

Το εύρημα δείχνει ότι η CYLD-1 δεν λειτουργεί ως ένας απλός «διακόπτης μακροζωίας», τον οποίο αρκεί να ενεργοποιήσει κάποιος περισσότερο για να αυξήσει τη διάρκεια ζωής. Αντίθετα, φαίνεται ότι τα φυσιολογικά επίπεδά της είναι απαραίτητα για τη διατήρηση της ισορροπίας του οργανισμού.

Η απώλεια της CYLD-1 περιόρισε ακόμη και την παράταση της ζωής που προκαλούν γνωστοί μηχανισμοί μακροζωίας στον νηματώδη, όπως η μειωμένη σηματοδότηση ινσουλίνης και IGF-1, ο περιορισμός της πρόσληψης τροφής και η αναστολή της αναπαραγωγικής δραστηριότητας.

Οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι η CYLD-1 αποτελεί βασική προϋπόθεση τόσο για τη φυσιολογική διάρκεια ζωής όσο και για την πλήρη δράση διαφορετικών μονοπατιών μακροζωίας. Πιθανότατα λειτουργεί παράλληλα ή ανεξάρτητα από αυτά, σύμφωνα με την ερμηνεία των ερευνητών.

Η ενζυμική δραστηριότητα αποδείχθηκε απαραίτητη

Για να αποσαφηνίσουν εάν η προστατευτική δράση εξαρτάται πράγματι από την ικανότητα της CYLD-1 να αφαιρεί αλυσίδες ουβικιτίνης K63, οι ερευνητές δημιούργησαν με την τεχνική CRISPR μια πρωτεΐνη που διατηρούσε τη δομή της αλλά είχε χάσει την καταλυτική της ικανότητα.

Άλλαξαν το κρίσιμο αμινοξύ κυστεΐνη στη θέση 774, αντικαθιστώντας το με σερίνη. Η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη δεν μπορούσε πλέον να επιτελέσει κανονικά την αποουβικιτινίωση.

Τα ζώα που έφεραν αυτή την καταλυτικά ανενεργή CYLD-1 εμφάνισαν αυξημένα επίπεδα αλυσίδων ουβικιτίνης K63 και μικρότερη διάρκεια ζωής, παρόμοια με εκείνη των ζώων από τα οποία έλειπε το γονίδιο.

Επομένως, δεν αρκεί η απλή παρουσία της πρωτεΐνης. Η ενζυμική της δραστηριότητα είναι αυτή που διατηρεί υπό έλεγχο τα σήματα ουβικιτίνης και στηρίζει τη μακροζωία.

Ο κρίσιμος ρόλος των νευρώνων

Η ομάδα εντόπισε έκφραση της CYLD-1 σε νευρώνες του νευρικού δακτυλίου και της κοιλιακής νευρικής χορδής του C. elegans. Στις συγκεκριμένες περιοχές βρίσκονται κινητικοί νευρώνες που χρησιμοποιούν ακετυλοχολίνη ή γ-αμινοβουτυρικό οξύ – GABA για να ελέγξουν την κίνηση.

Όταν οι επιστήμονες περιόρισαν τη CYLD-1 αποκλειστικά στο νευρικό σύστημα, η διάρκεια ζωής των ζώων μειώθηκε. Το αποτέλεσμα καταδεικνύει ότι η νευρωνική λειτουργία της πρωτεΐνης δεν επηρεάζει μόνο τη συμπεριφορά ή την κίνηση, αλλά συμβάλλει και στη συνολική επιβίωση του οργανισμού.

Οι νευρώνες δεν αποτελούν, επομένως, παθητικά θύματα της γήρανσης. Η ικανότητά τους να ρυθμίζουν την πρωτεϊνική ισορροπία και να απομακρύνουν κατεστραμμένα συστατικά μπορεί να επηρεάζει ευρύτερα τη φυσιολογική κατάσταση και τη διάρκεια ζωής.

Η βλάβη εμφανίστηκε κυρίως με την ηλικία

Στους νεαρούς νηματώδεις, η έλλειψη της CYLD-1 δεν προκάλεσε εμφανείς μορφολογικές αλλοιώσεις στους χολινεργικούς και GABAεργικούς κινητικούς νευρώνες.

Η εικόνα άλλαξε στα μεγαλύτερης ηλικίας ζώα. Οι μεταλλαγμένοι νηματώδεις παρουσίασαν εντονότερη εκφύλιση των κινητικών νευρώνων, αλλοιώσεις στους νευράξονες, απώλεια νευρωνικών συνδέσεων και διαταραχές στην ακεραιότητα των κύριων νευρικών χορδών.

Παράλληλα, μειώθηκε ο αριθμός των χολινεργικών και GABAεργικών κινητικών νευρώνων που παρέμεναν λειτουργικοί. Η απουσία της πρωτεΐνης δεν δημιούργησε, δηλαδή, άμεσα μια βαριά νευροαναπτυξιακή διαταραχή. Έκανε όμως το νευρικό σύστημα πιο ευάλωτο στη φθορά που συσσωρεύεται με την πάροδο του χρόνου.

Η ίδια ηλικιακή εξάρτηση εμφανίστηκε και στην κίνηση. Οι νεαροί μεταλλαγμένοι νηματώδεις κινούνταν σε παρόμοιο βαθμό με τα φυσιολογικά ζώα. Τη δέκατη ημέρα της ενήλικης ζωής τους, όμως, εμφάνισαν ταχύτερη μείωση της κινητικότητας.

Το στοιχείο αυτό συνδέει τις κυτταρικές αλλοιώσεις με ένα μετρήσιμο λειτουργικό αποτέλεσμα: τα ζώα δεν παρουσίαζαν μόνο διαφορετική εικόνα στους νευρώνες, αλλά έχαναν ταχύτερα και την ικανότητα φυσιολογικής κίνησης.

Η CYLD-1 στις συνάψεις

Με μικροσκοπία υψηλής ανάλυσης, οι ερευνητές εντόπισαν τη CYLD-1 στις προσυναπτικές απολήξεις, όπου τα νευρικά κύτταρα απελευθερώνουν τους νευροδιαβιβαστές τους.

Η πρωτεΐνη συνυπήρχε με δείκτες των συναπτικών κυστιδίων και των ενεργών ζωνών, των εξειδικευμένων περιοχών της σύναψης από τις οποίες απελευθερώνονται τα χημικά μηνύματα.

Η θέση της CYLD-1 υποστήριξε την υπόθεση ότι η πρωτεΐνη δεν επηρεάζει τη νευρική λειτουργία μόνο έμμεσα, μέσω γενικών κυτταρικών μηχανισμών. Παρεμβαίνει και στο ίδιο το σημείο της επικοινωνίας μεταξύ των νευρώνων.

Διαταραχή της χολινεργικής μετάδοσης

Για να εξετάσουν τη συναπτική λειτουργία, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν φαρμακολογικές δοκιμασίες που προκαλούν παράλυση στον νηματώδη, ανάλογα με την αποτελεσματικότητα της νευροδιαβίβασης.

Η αλδικαρβή εμποδίζει τη διάσπαση της ακετυλοχολίνης στη συναπτική σχισμή. Η συσσώρευση του νευροδιαβιβαστή υπερενεργοποιεί τους μυϊκούς υποδοχείς και οδηγεί τελικά σε παράλυση.

Οι νηματώδεις χωρίς λειτουργική CYLD-1 παρέλυσαν ταχύτερα από τους φυσιολογικούς οργανισμούς. Παρόμοια εικόνα παρουσίασαν τα ζώα με την καταλυτικά ανενεργή πρωτεΐνη, αλλά και εκείνα στα οποία η CYLD-1 μειώθηκε μόνο στους νευρώνες.

Τα πειράματα έδειξαν ότι η αποουβικιτινωτική δράση της CYLD-1 είναι απαραίτητη για την ορθή ρύθμιση της χολινεργικής νευροδιαβίβασης. Η έλλειψή της διαταράσσει την ισορροπία των διεγερτικών σημάτων που ελέγχουν τη μυϊκή συστολή.

Λιγότερες GABAεργικές συνάψεις

Η απουσία της CYLD-1 επηρέασε και τη μορφολογία των ανασταλτικών συνάψεων. Οι μεταλλαγμένοι νηματώδεις είχαν μικρότερο αριθμό GABAεργικών συνάψεων, ενώ κάθε σύναψη περιείχε λιγότερα συναπτικά κυστίδια.

Παρά τις δομικές αλλοιώσεις, οι ειδικές φαρμακολογικές δοκιμασίες δεν αποκάλυψαν σαφή διαταραχή της GABAεργικής μετάδοσης. Οι ερευνητές απέδωσαν, επομένως, τις κύριες λειτουργικές ανωμαλίες που παρατήρησαν στη χολινεργική σηματοδότηση.

Το εύρημα αναδεικνύει μια σημαντική διάκριση: μια σύναψη μπορεί να παρουσιάζει μορφολογικές αλλαγές χωρίς να έχει χάσει ακόμη ολοκληρωτικά τη λειτουργία της. Τέτοιες πρώιμες αλλοιώσεις ενδέχεται να προηγούνται μιας πιο σοβαρής νευρωνικής δυσλειτουργίας.

Επιπτώσεις στη μάθηση και τη μνήμη

Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης κατά πόσο οι διαταραχές της συναπτικής επικοινωνίας επηρεάζουν τη συμπεριφορά.

Το C. elegans μπορεί να μάθει να συνδέει μια οσμή που φυσιολογικά σηματοδοτεί την παρουσία τροφής με μια αρνητική εμπειρία, όπως η παραμονή σε περιβάλλον χωρίς τροφή. Μετά την εκπαίδευση, τα φυσιολογικά ζώα αποφεύγουν την οσμή.

Οι νηματώδεις που στερούνταν τη CYLD-1 μπορούσαν να ανιχνεύσουν κανονικά το οσφρητικό ερέθισμα. Δυσκολεύονταν, όμως, να μάθουν τη νέα συσχέτιση και συνέχιζαν να κατευθύνονται προς την οσμή παρά την εκπαίδευση.

Η επιλεκτική μείωση της CYLD-1 στους νευρώνες προκάλεσε επίσης έλλειμμα στη συνειρμική μάθηση. Το αποτέλεσμα συνδέει άμεσα τη νευρωνική δράση της πρωτεΐνης με γνωστικές λειτουργίες, πέρα από την κίνηση και τη νευρομυϊκή μετάδοση.

Η αυτοφαγία ως σύστημα κυτταρικής ανακύκλωσης

Η δεύτερη μεγάλη περιοχή της μελέτης αφορά την αυτοφαγία, τη διαδικασία μέσω της οποίας το κύτταρο εγκλωβίζει κατεστραμμένες πρωτεΐνες, οργανίδια και άλλα συστατικά σε ειδικά κυστίδια, τα αυτοφαγοσώματα.

Τα αυτοφαγοσώματα ενώνονται με τα λυσοσώματα, οργανίδια που περιέχουν όξινα ένζυμα και διασπούν το φορτίο. Τα προϊόντα της αποδόμησης επαναχρησιμοποιούνται ή απομακρύνονται.

Η διαδικασία έχει ιδιαίτερη σημασία για τους νευρώνες. Τα κύτταρα αυτά δεν διαιρούνται εύκολα και πρέπει να διατηρήσουν την ακεραιότητά τους για ολόκληρη τη ζωή του οργανισμού. Επομένως, εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από αποτελεσματικούς μηχανισμούς πρωτεόστασης και κυτταρικής ανακύκλωσης.

Η αυτοφαγική ροή «μπλόκαρε»

Στους νευρώνες των ζώων χωρίς CYLD-1, οι επιστήμονες εντόπισαν αυξημένο αριθμό αυτοφαγοσωμάτων. Παρόμοια συσσώρευση εμφανίστηκε και σε περιφερικούς ιστούς, γεγονός που υποδεικνύει ευρύτερο ρόλο της πρωτεΐνης.

Η αύξηση των αυτοφαγοσωμάτων δεν σημαίνει απαραιτήτως ότι το κύτταρο ενεργοποιεί περισσότερο την αυτοφαγία. Μπορεί να δείχνει ότι ξεκινά η διαδικασία, αλλά τα κυστίδια δεν ολοκληρώνουν την πορεία τους προς τα λυσοσώματα.

Με ειδικούς φθορίζοντες δείκτες, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η έλλειψη της CYLD-1 περιόρισε την αυτοφαγική ροή. Το κυτταρικό υλικό εισερχόταν στον μηχανισμό ανακύκλωσης, αλλά η αποδόμησή του δεν ολοκληρωνόταν αποτελεσματικά.

Η γενετική αναστολή βασικών πρωτεϊνών της αυτοφαγίας προκάλεσε παρόμοια ελλείμματα στη διάρκεια ζωής, στη χολινεργική μετάδοση και στη βραχυπρόθεσμη συνειρμική μνήμη.

Όταν οι ερευνητές συνδύασαν την αναστολή της αυτοφαγίας με την απουσία της CYLD-1, οι βλάβες δεν επιδεινώθηκαν περαιτέρω. Αυτό υποδηλώνει ότι η CYLD-1 και η αυτοφαγία συμμετέχουν στο ίδιο ή σε συγκλίνοντα μονοπάτια που διατηρούν τη νευρωνική λειτουργία και τη μακροζωία.

Αποδιοργάνωση των λυσοσωμάτων

Η έλλειψη της CYLD-1 δεν επηρέασε μόνο τον αριθμό των αυτοφαγικών κυστιδίων. Άλλαξε και την αρχιτεκτονική των αυτολυσοσωμάτων, των δομών που προκύπτουν όταν τα αυτοφαγοσώματα ενώνονται με τα λυσοσώματα.

Στα φυσιολογικά ζώα, τα αυτολυσoσώματα είχαν κυρίως στρογγυλό ή κυστιδιακό σχήμα. Στα μεταλλαγμένα ζώα σχημάτιζαν επιμήκη σωληνοειδή και πολύπλοκα διασυνδεδεμένα δίκτυα.

Το ίδιο φαινόμενο εμφανίστηκε στους νευρώνες και στους περιφερικούς ιστούς. Οι ερευνητές κατέγραψαν περισσότερους κλάδους, περισσότερα σημεία διασταύρωσης και μεγαλύτερο συνολικό μήκος του λυσοσωμικού δικτύου.

Η εικόνα έμοιαζε με τις μεταβολές που εμφανίζουν φυσιολογικά τα λυσοσώματα του C. elegans κατά τη γήρανση. Η απώλεια της CYLD-1 φαίνεται, επομένως, να προκαλεί σε νεαρή ηλικία ένα λυσοσωμικό πρότυπο που θυμίζει γηρασμένο κύτταρο.

Παράλληλα, τα λυσοσώματα παρουσίασαν μικρότερη οξύτητα. Η μεταβολή έχει λειτουργική σημασία, επειδή τα ένζυμα που διασπούν το κυτταρικό φορτίο χρειάζονται όξινο περιβάλλον για να λειτουργήσουν αποτελεσματικά.

Η καταλυτικά ανενεργή CYLD-1 προκάλεσε επίσης προβλήματα στην οξίνιση των λυσοσωμάτων, επιβεβαιώνοντας ότι η απομάκρυνση των αλυσίδων ουβικιτίνης K63 αποτελεί κρίσιμο τμήμα του μηχανισμού.

Ένας πιθανός σύνδεσμος ανάμεσα στις συνάψεις και τη γήρανση

Η έρευνα προτείνει ένα συνεκτικό βιολογικό μοντέλο. Όταν λειτουργεί φυσιολογικά, η CYLD-1 κρατά σε ισορροπία την πολυουβικιτινίωση K63. Με αυτόν τον τρόπο στηρίζει την αυτοφαγική ροή, διατηρεί τα λυσοσώματα όξινα και λειτουργικά και επιτρέπει στους νευρώνες να ανακυκλώνουν αποτελεσματικά κατεστραμμένα συστατικά.

Η διατήρηση της κυτταρικής καθαριότητας προστατεύει τις συνάψεις και την επικοινωνία των νευρώνων. Έτσι, ο οργανισμός διατηρεί για μεγαλύτερο διάστημα την κινητικότητα, τη μάθηση και τη μνήμη του.

Όταν η CYLD-1 απουσιάζει ή χάνει την ενζυμική της δράση, συσσωρεύονται αλυσίδες ουβικιτίνης K63, μειώνεται η αυτοφαγική ροή, αποδιοργανώνονται τα λυσοσώματα και εμφανίζονται συναπτικά και συμπεριφορικά ελλείμματα. Με την ηλικία, οι βλάβες γίνονται εντονότερες και η επιβίωση μειώνεται.

Ο πιθανός ρόλος του mTOR

Οι ερευνητές κατέγραψαν επίσης αυξημένη δραστηριότητα του μονοπατιού mTOR όταν έλειπε η CYLD-1.

Το mTOR αποτελεί βασικό αναστολέα της αυτοφαγίας. Όταν το κύτταρο διαθέτει άφθονα θρεπτικά συστατικά, το μονοπάτι ενεργοποιείται και περιορίζει την ανακύκλωση. Όταν οι θρεπτικοί πόροι μειώνονται, η δραστηριότητά του υποχωρεί και η αυτοφαγία αυξάνεται.

Η ομάδα θεωρεί ότι το mTOR μπορεί να αποτελεί άμεσο ή έμμεσο στόχο της CYLD-1. Η σταθεροποίηση αλυσίδων ουβικιτίνης K63 μετά την απώλεια της αποουβικιτινάσης ενδέχεται να διατηρεί το μονοπάτι υπερδραστήριο και να εμποδίζει την αυτοφαγία.

Η υπόθεση δεν έχει ακόμη αποδειχθεί πλήρως. Οι ερευνητές επισημαίνουν ότι πρέπει να εντοπιστούν τα συγκεκριμένα υποστρώματα από τα οποία η CYLD-1 αφαιρεί τις αλυσίδες K63. Μεταξύ των πιθανών στόχων βρίσκονται το mTOR και βασικές πρωτεΐνες της αυτοφαγίας.

Τι σημαίνει η μελέτη για τις νευροεκφυλιστικές νόσους

Η εξασθένηση των συνάψεων, η διαταραχή της πρωτεόστασης και η δυσλειτουργία του συστήματος αυτοφαγίας–λυσοσωμάτων αποτελούν επαναλαμβανόμενα χαρακτηριστικά πολλών νευροεκφυλιστικών παθήσεων.

Η νέα εργασία συνδέει αυτές τις διεργασίες μέσω ενός ενζύμου που ρυθμίζει τα σήματα ουβικιτίνης K63. Το εύρημα μπορεί να κατευθύνει την έρευνα προς νέα μόρια που θα αποκαθιστούν την ισορροπία της ουβικιτινίωσης, θα βελτιώνουν την κυτταρική ανακύκλωση ή θα προστατεύουν τις συνάψεις.

Ωστόσο, η CYLD συμμετέχει σε πολλά διαφορετικά βιολογικά μονοπάτια, μεταξύ των οποίων η ανοσολογική απόκριση, η φλεγμονή, η κυτταρική επιβίωση και ο έλεγχος του πολλαπλασιασμού. Η γενικευμένη ενίσχυση ή αναστολή της μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες συνέπειες.

Μια θεραπευτική στρατηγική θα χρειαζόταν, επομένως, μεγάλη ακρίβεια. Θα έπρεπε να στοχεύει πιθανώς συγκεκριμένα υποστρώματα της CYLD, ορισμένους τύπους νευρώνων ή επιμέρους στάδια του συστήματος αυτοφαγίας–λυσοσωμάτων. Η ίδια η μελέτη δεν αξιολόγησε φαρμακευτικές παρεμβάσεις.

Τα όρια των ευρημάτων

Το σημαντικότερο όριο είναι το πειραματικό μοντέλο. Το C. elegans διαθέτει νευρικό σύστημα μόλις μερικών εκατοντάδων νευρώνων και παρουσιάζει θεμελιώδεις διαφορές από τον ανθρώπινο εγκέφαλο.

Οι κοινές κυτταρικές διεργασίες επιτρέπουν στους επιστήμονες να ανακαλύπτουν βασικούς μηχανισμούς γήρανσης, αλλά δεν εγγυώνται ότι οι ίδιες παρεμβάσεις θα λειτουργήσουν με τον ίδιο τρόπο στα θηλαστικά ή στους ανθρώπους.

Θα χρειαστούν πειράματα σε ανθρώπινα νευρικά κύτταρα, οργανοειδή εγκεφάλου και ζωικά μοντέλα θηλαστικών. Οι μελλοντικές μελέτες πρέπει να εξετάσουν επίσης εάν η ρύθμιση της CYLD μπορεί να προστατεύσει τον εγκέφαλο αφού έχει ήδη αρχίσει η νευρωνική βλάβη και όχι μόνο όταν η πρωτεΐνη λειτουργεί φυσιολογικά από την αρχή της ζωής.

Παράλληλα, το Nature Communications έχει διαθέσει προς το παρόν μια μη τελικώς επιμελημένη εκδοχή του χειρογράφου για πρώιμη πρόσβαση. Το περιοδικό επισημαίνει ότι το κείμενο θα υποβληθεί σε πρόσθετη επιμέλεια πριν από την τελική δημοσίευση και ότι ενδέχεται να περιέχει σφάλματα.

Ελληνική χρηματοδότηση και ευρωπαϊκή υποστήριξη

Η έρευνα υποστηρίχθηκε από το ευρωπαϊκό Excellence Hub CHAngeing, το οποίο επικεντρώνεται στους μηχανισμούς της γήρανσης.

Χρηματοδότηση προσέφεραν επίσης το Ελληνικό Ίδρυμα Έρευνας και Καινοτομίας μέσω των έργων Neuromitophagy και GliaAge, το Εθνικό Σχέδιο Ανάκαμψης και Ανθεκτικότητας «Ελλάδα 2.0», το ευρωπαϊκό πρόγραμμα Horizon 2020 FETOPEN μέσω του έργου Dynamic και υποτροφία του Ιδρύματος Κρατικών Υποτροφιών προς την Αγγελική Σωτηρίου.

Η μελέτη εντάσσεται σε μια ευρύτερη ερευνητική προσπάθεια που εξετάζει πώς η κυτταρική ανακύκλωση, η λειτουργία των μιτοχονδρίων, τα γλοιακά κύτταρα και οι μηχανισμοί πρωτεόστασης επηρεάζουν τη γήρανση του νευρικού συστήματος.

Το επόμενο βήμα

Οι ίδιοι οι ερευνητές θεωρούν κρίσιμη την αναγνώριση των συγκεκριμένων πρωτεϊνών από τις οποίες η CYLD-1 αφαιρεί την ουβικιτίνη K63.

Η χαρτογράφηση αυτών των υποστρωμάτων μπορεί να εξηγήσει με μεγαλύτερη ακρίβεια πώς η ίδια αποουβικιτινάση ρυθμίζει ταυτόχρονα τη συναπτική μετάδοση, την αυτοφαγία, τη λυσοσωμική λειτουργία και τη διάρκεια ζωής.

Μπορεί επίσης να αναδείξει πιο εξειδικευμένους θεραπευτικούς στόχους από την ίδια τη CYLD. Αν οι επιστήμονες εντοπίσουν ένα επιμέρους μόριο που συνδέει τη λανθασμένη ουβικιτινίωση με τη δυσλειτουργία των λυσοσωμάτων ή των συνάψεων, θα μπορούσαν να παρέμβουν σε αυτό χωρίς να επηρεάσουν όλες τις υπόλοιπες λειτουργίες της πρωτεΐνης.

Η νέα μελέτη δεν προσφέρει μια έτοιμη θεραπεία κατά της γήρανσης ή της νευροεκφύλισης. Προσφέρει όμως κάτι θεμελιώδες: έναν μηχανιστικό χάρτη που συνδέει τον έλεγχο των πρωτεϊνών με τη λειτουργία του νευρικού συστήματος και τη μακροζωία.

Η CYLD-1 φαίνεται να βοηθά τους νευρώνες να επικοινωνούν σωστά, να ανακυκλώνουν τα φθαρμένα συστατικά τους και να αντιστέκονται στη συσσωρευμένη φθορά της ηλικίας. Η διερεύνηση του ίδιου μηχανισμού στον ανθρώπινο εγκέφαλο θα κρίνει εάν το εύρημα μπορεί να μετατραπεί από βασική βιολογική γνώση σε μελλοντική θεραπευτική δυνατότητα.

 

 

Πηγη: https://healthpharma.gr