Ερευνητές της Kyverna Therapeutics και της Cabaletta Bio ελπίζουν να επαναχρησιμοποιήσουν τη θεραπεία με CAR-T-λεμφοκύτταρα για ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα.
Η θεραπεία με κύτταρα CAR-T, ή η θεραπεία με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου Τ κυττάρων, είναι περισσότερο γνωστή για την εφαρμογή της στην ογκολογία, όπου τα αποτελέσματα άλλαξαν τη ζωή των ασθενών. Οι εγκεκριμένες και πειραματικές θεραπείες CAR-T έχουν οδηγήσει σε μείωση της εξέλιξη της νόσου και στα περιστατικά θανάτων.
Η θεραπεία με κύτταρα CAR-T για αυτοάνοσα νοσήματα έγινε ιδιαίτερα γνωστή τον Σεπτέμβριο του 2022, όταν πέντε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) παρατήρησαν μετά από 8 μήνες θεραπείας, ύφεση. Ακόμη, δεν υπήρχαν σημεία υποτροπής στον πρώτο ασθενή που έλαβε τη θεραπεία μετά από 17 μήνες παρακολούθησης.
Επικεφαλείς της μελέτης ήταν οι ερευνητές του Πανεπιστήμιο Φρίντριχ Αλεξάντερ Ερλάνγκεν-Νυρεμβέργης.
Τί είναι η CAR-T – Γιατί να επιλεχθεί αυτή η θεραπεία
Η θεραπεία αυτή αποτελεί μια κυτταρική θεραπεία, που σκοπό έχει την αντιμετώπιση των νοσημάτων με τη χρήση κυτταρων. Συγκεκριμένα συλλέγονται τα κύτταρα του ασθενούςκαι στη συνέχεια τροποποιούνται και επανεισέρχονται στον οργανισμό του προκειμένου να εντοπίσουν και να εξολοθρεύσουν τα καρκινικά κύτταρα.
Τα κύτταρα που συλλέγονται είναι τα Τ λεμφοκύτταρα. Πρόκειται για μια κατηγορία κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος που μετακινούνται με την κυκλοφορία του αίματος και που φέρουν ειδικούς υποδοχείς στην επιφάνειά τους. Αυτοί οι υποδοχείς μπορούν να προσδεθούν σε μόρια που φέρουν διάφοροι ξένοι εισβολείς, όπως βακτήρια και ιοί.
Τα μόρια αυτά ονομάζονται αντιγόνα. Οι υποδοχείς των Τ κυττάρων συνδέονται με τα αντιγόνα των ξένων εισβολέων, όπως ένα κλειδί με την κλειδαριά. Με αυτόν τον τρόπο τα Τ κύτταρα εξολοθρεύουν τους μικροοργανισμούς που απειλούν την υγεία του ανθρώπου.
Παρόλο που τα καρκινικά κύτταρα φέρουν, επίσης, αντιγόνα στην επιφάνειά τους, αυτά συνήθως δεν αναγνωρίζονται από τα Τ κύτταρα κι έτσι δεν μπορούν να τα καταστρέψουν. Η θεραπεία με Τ κύτταρα με χιμαιρικούς υποδοχείς αντιγόνου στοχεύει σε αυτό ακριβώς: στην εκπαίδευση των Τ κυττάρων ώστε να ξεχωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα, να προσκολλώνται σε αυτά και να τα εξολοθρεύουν.
Στην αυτοάνοση νόσο, το σώμα παράγει αυτοαντιδραστικά Β κύτταρα, ανοσοκύτταρα που παράγουν αντισώματα έναντι υγιών κυττάρων και αυτοαντιγόνων, καλώντας τα Τ κύτταρα να παράγουν μια αυτοάνοση απόκριση.
Αυτά τα αυτοαντιδραστικά Β κύτταρα είναι υπεύθυνα για τα συμπτώματα και τη φλεγμονή σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα καθώς επιτίθενται σε κύτταρα που εκτελούν βασικές σωματικές λειτουργίες.
«Η αυτοάνοση νόσος προκαλείται όταν το ανοσοποιητικό σύστημα ενός ατόμου βλέπει κάποιο μέρος του σώματος ως ξένο, αυτό ονομάζεται «σπάσιμο της ανοχής», αναφέρει η Gwen Binder, Ph.D., πρόεδρος επιστήμης και τεχνολογίας, Cabaletta Bio, στο BioSpace .
Είπε ότι αυτή η επίδραση συνήθως προκύπτει από τη γενετική, το περιβάλλον, τη γενική κατάσταση της υγείας και το ιστορικό μόλυνσης.
Μόλις σπάσει η ανοχή, αρχίζει ο πολλαπλασιασμός των αυτοάνοσων αντιδράσεων στον οργανισμό.
Η θεραπεία με CAR-T μπορεί να είναι ευεργετική, καθώς η θεραπεία μπορεί να επιτεθεί συγκεκριμένα και να εξαντλήσει αυτά τα αυτοαντιδραστικά Β κύτταρα μέσα στο σώμα.
«Η πλήρης εξάλειψη αυτών των αυτοαντιδραστικών Β κυττάρων στο αίμα και τις δεξαμενές ιστών, κάτι που μπορούν να κάνουν τα κύτταρα CAR-T αλλά τα αντισώματα που καταστρέφουν τα Β κύτταρα δεν μπορούν, θα μπορούσε να αφαιρέσει τον κεντρικό εκκινητή και οδηγό της αυτοανοσίας», είπε ο Binder.
Το CAR-T θα μπορούσε να προσφέρει μια πιθανή μακροπρόθεσμη λύση σε αυτές τις χρόνιες παθήσεις.
Ενθαρρυντικά τα αποτελέσματα της χρήσης κυτταρικής θεραπείας
Η Cabaletta αναπτύσσει το CABA-201, ένα πλήρως ανθρώπινο CD19 CAR που περιέχει έναν συνδιεγερτικό τομέα 4-1BB.
Η Gwen Binder, είπε ότι ο σχεδιασμός του CABA-201 είναι παρόμοιος με αυτόν που χρησιμοποιήθηκε στη γερμανική μελέτη όπου οι ασθενείς πέτυχαν ύφεση.
Το πλήρως ανθρώπινο συνδετικό CD19 της Cabaletta έχει δείξει ένα ευνοϊκό προφίλ ανεκτικότητας σε περίπου 20 ασθενείς. Ο συνδιεγερτικός τομέας 4-1BB σχετίζεται με λιγότερο συχνά σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα όπως το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης, είπε ο Binder.
Το CABA-201 βρίσκεται σε προκλινικές μελέτες για αρκετές άγνωστες ενδείξεις. Θα μπορούσε να στοχεύσει διάφορες αυτοάνοσες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του ΣΕΛ, της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της συστηματικής σκλήρυνσης.
Στο Emeryville της Καλιφόρνια, η Kyverna αναπτύσσει το KYV-101 για νεφρίτιδα λύκου.
Ο FDA ενέκρινε την εφαρμογή Investigational New Drug για τη θεραπεία CAR-T τον Νοέμβριο του 2022.
Ο Peter Maag, Ph.D., Διευθύνων Σύμβουλος, είπε στο BioSpace ότι ενώ άλλες θεραπείες για τον Ερυθηματώδη Λύκο δείχνουν βελτίωση 20% σε σχέση με την αρχική τιμή. Ακόμη με πολλαπλές μελέτες έχουν δείξει πως η θεραπεία CAR-T, ανταπικρίνεται 100% πλήρη ανταπόκριση.
Το KYV-101 μεγιστοποιεί την εξάντληση των Β κυττάρων ενώ ελαχιστοποιεί την απελευθέρωση κυτοκίνης για την αποφυγή ανεπιθύμητων συμβάντων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με CAR-T. Η απελευθέρωση κυτοκινών μπορεί επίσης να είναι επιζήμια σε ένα αυτοάνοσο περιβάλλον.
Σε προκλινικές μελέτες, θεραπείες CAR-T κυττάρων με στόχο CD19 έχουν δείξει πλήρη εξάντληση των Β κυττάρων στην κυκλοφορία και στους ιστούς.
«Είναι πολύ νωρίς για να γνωρίζουμε πόσο αποτελεσματικές θα είναι οι θεραπείες με κύτταρα CAR-T για ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα.
Ωστόσο αν η χορήγηση του CD19-CAR-T μπορεί να θεεραπεύσει όλα τα Β κύτταρα στο σώμα, ο Binder είπε ότι είναι δυνατό να επαναρυθμιστεί το ανοσοποιητικό σύστημα και να προκαλέσει εννοιολογικά «μακροχρόνια ύφεση της νόσου εκτός θεραπείας».
Ο Maag είπε ότι χωρίς μακροπρόθεσμα δεδομένα, είναι αδύνατο να πει κανείς πόσο καιρό μπορεί να διαρκέσει η ύφεση. Αλλά επανέλαβε τον ισχυρισμό της Binder, λέγοντας ότι το CAR-T είναι «μια πλήρης επαναφορά του ανοσοποιητικού συστήματος για ένα σημαντικό χρονικό διάστημα», κάτι που δεν έχει συμβεί ποτέ στον αυτοάνοσο χώρο.
Καθώς το κόστος κατασκευής κυττάρων μειώνεται και η δυνατότητα κλιμάκωσης αυξάνεται, ο Maag είπε ότι τώρα είναι η τέλεια στιγμή για να σχεδιάσουμε θεραπείες CAR-T κατά των αυτοάνοσων ασθενειών.
Αλλά είναι επίσης ώριμη η ώρα για όσους πάσχουν από αυτοάνοσα νοσήματα να δοκιμάσουν καινοτόμες θεραπείες που αντιμετωπίζουν τις ανησυχίες τους.
«Οι ασθενείς μπορούν να επωφεληθούν από τη συμμετοχή σε μια κλινική δοκιμή», είπε.
Πηγη: https://www.news4health.gr/
