Μια πρωτοποριακή μελέτη στο Πανεπιστήμιο του Τελ Αβίβ (TAU) έχει εξαλείψει αποτελεσματικά το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM) – έναν εξαιρετικά θανατηφόρο τύπο καρκίνου του εγκεφάλου – σε μοντέλα ποντικών στο εργαστήριο. Οι ερευνητές πέτυχαν το αποτέλεσμα χρησιμοποιώντας μια μέθοδο που ανέπτυξαν με βάση την ανακάλυψη δύο κρίσιμων μηχανισμών στον εγκέφαλο που υποστηρίζουν την ανάπτυξη και την επιβίωση του όγκου: Ο ένας προστατεύει τα καρκινικά κύτταρα από το ανοσοποιητικό σύστημα, ενώ ο άλλος παρέχει την ενέργεια που απαιτείται για την ταχεία ανάπτυξη του όγκου.
Η ομάδα διαπίστωσε ότι και οι δύο μηχανισμοί ελέγχονται από εγκεφαλικά κύτταρα που ονομάζονται αστροκύτταρα που υποστηρίζουν τα νευρικά κύτταρα και όταν απουσιάζουν, τα καρκινικά κύτταρα πεθαίνουν και εξαλείφονται.
«Αυτά τα ευρήματα παρέχουν μια πολλά υποσχόμενη βάση για την ανάπτυξη αποτελεσματικών φαρμάκων για το GBM, έναν επιθετικό και μέχρι στιγμής ανίατο καρκίνο, καθώς και άλλους τύπους όγκων του εγκεφάλου», δήλωσαν οι ερευνητές.
Τι είναι το γλοιοβλάστωμα
Το γλοιοβλάστωμα μπορεί να εμφανιστεί στον εγκέφαλο ή στο νωτιαίο μυελό και να αναπτυχθεί σε οποιαδήποτε ηλικία, αν και τείνει να εμφανίζεται σε ηλικιωμένους ενήλικες. Τα αίτιά του είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστα, αλλά ο καρκίνος εμφανίζεται συχνά σε άτομα με σπάνιες γενετικές παθήσεις όπως το σύνδρομο Turcot, η νευροϊνωμάτωση τύπου 1 και το σύνδρομο Li Fraumeni, λόγω μεταλλάξεων σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο που προκαλεί πολλά από τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα του γλοιοβλαστώματος.
Τα αρχικά συμπτώματα περιλαμβάνουν πονοκεφάλους που επιδεινώνονται, ναυτία, έμετο και επιληπτικές κρίσεις. Αυτά τείνουν να εμφανίζονται νωρίς το πρωί και συχνά γίνονται επίμονα ή σοβαρά. Ο δε τύπος των επιληπτικών κρίσεων εξαρτάται από το πού βρίσκεται στον εγκέφαλο ο όγκος. Μόνο ένας στους 10 πάσχοντες αυτού του είδους καρκίνου επιβιώνει για πέντε χρόνια. Αντιπροσωπεύει το 48% όλων των πρωτοπαθών κακοήθων όγκων του εγκεφάλου, με περισσότερους από 10.000 ανθρώπους μόνο στις ΗΠΑ να πεθαίνουν σε ένα μέσο έτος.
Πώς διεξήγαγαν τη μελέτη;
Επικεφαλής της μελέτης ήταν η διδακτορική φοιτήτρια Rita Perelroizen, υπό την επίβλεψη του Δρ. Lior Mayo της Σχολής Βιοϊατρικής και Έρευνας για τον Καρκίνο Shmunis και της Σχολής Νευροεπιστημών Sagol, σε συνεργασία με τον καθηγητή Eytan Ruppin των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας των ΗΠΑ (NIH).
Οι ερευνητές αντιμετώπισαν τις προκλήσεις του GBM από μια νέα οπτική γωνία. Αντί να επικεντρωθούν στον όγκο, στόχευαν το υποστηρικτικό μικροπεριβάλλον του, δηλαδή τον ιστό που περιβάλλει τα καρκινικά κύτταρα. «Συγκεκριμένα, μελετήσαμε τα αστροκύτταρα μια σημαντική κατηγορία εγκεφαλικών κυττάρων που υποστηρίζουν τη φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου, η οποία ανακαλύφθηκε πριν από περίπου 200 χρόνια και ονομάστηκε έτσι για το σχήμα τους που μοιάζει με αστέρι», εξήγησε ο Mayo.
«Την τελευταία δεκαετία, έρευνες από εμάς και άλλους αποκάλυψαν πρόσθετες λειτουργίες αστροκυττάρων που είτε ανακουφίζουν είτε επιδεινώνουν διάφορες ασθένειες του εγκεφάλου. Κάτω από το μικροσκόπιο, διαπιστώσαμε ότι τα ενεργοποιημένα αστροκύτταρα περιέβαλλαν όγκους GBM. Με βάση αυτή την παρατήρηση, ξεκινήσαμε να διερευνήσουμε τον ρόλο των αστροκυττάρων στην ανάπτυξη του όγκου του γλοιοβλαστώματος».
Χρησιμοποιώντας ποντίκια στα οποία θα μπορούσαν να εξαλείψουν τα ενεργά αστροκύτταρα γύρω από τον όγκο, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι σε αυτά τα εγκεφαλικά κύτταρα που μοιάζουν με αστέρια, ο καρκίνος σκότωσε όλα τα ζώα με όγκους γλοιοβλαστώματος μέσα σε τέσσερις ή πέντε εβδομάδες. Εφαρμόζοντας μια μοναδική μέθοδο για την εξάλειψη ειδικά των αστροκυττάρων κοντά στον όγκο, παρατήρησαν ότι ο καρκίνος εξαφανίστηκε μέσα σε λίγες μέρες και όλα τα ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία επέζησαν. Επιπλέον, ακόμη και μετά τη διακοπή της θεραπείας, τα περισσότερα ζώα συνέχισαν να επιβιώνουν.
«Ελλείψει αστροκυττάρων, ο όγκος εξαφανίστηκε γρήγορα και στις περισσότερες περιπτώσεις δεν υπήρξε υποτροπή – υποδεικνύοντας ότι τα αστροκύτταρα είναι απαραίτητα για την εξέλιξη και την επιβίωση του όγκου», δήλωσε ο Mayo. «Ως εκ τούτου, διερευνήσαμε τους υποκείμενους μηχανισμούς: Πώς τα αστροκύτταρα μετατρέπονται από κύτταρα που υποστηρίζουν τη φυσιολογική εγκεφαλική δραστηριότητα σε κύτταρα που υποστηρίζουν την κακοήθη ανάπτυξη όγκων;»
Για να απαντήσουν σε αυτές τις ερωτήσεις, οι ερευνητές συνέκριναν τη γονιδιακή έκφραση των αστροκυττάρων που απομονώθηκαν τόσο από υγιείς εγκεφάλους όσο και από όγκους γλοιοβλαστώματος.
Βρήκαν δύο κύριες διαφορές – εντοπίζοντας έτσι τις αλλαγές που υφίστανται τα αστροκύτταρα όταν εκτίθενται σε GBM. Η πρώτη αλλαγή ήταν στην ανοσολογική απόκριση στο γλοιοβλάστωμα. «Η μάζα του όγκου περιλαμβάνει έως και 40% ανοσοκύτταρα – κυρίως μακροφάγα που προσλαμβάνονται από το αίμα ή από τον ίδιο τον εγκέφαλο», δήλωσε ο Mayo. «Επιπλέον, τα αστροκύτταρα μπορούν να στείλουν σήματα που καλούν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος σε μέρη του εγκεφάλου που χρειάζονται προστασία.
Breakthrough in addressing glioblastoma, a deadly brain cancer
«Σε αυτή τη μελέτη, διαπιστώσαμε ότι τα αστροκύτταρα συνεχίζουν να εκπληρώνουν αυτόν τον ρόλο παρουσία όγκων γλοιοβλαστώματος», συνέχισε ο Mayo. «Ωστόσο, μόλις τα καλούμενα ανοσοκύτταρα φτάσουν στον όγκο, τα αστροκύτταρά τους «πείθουν» ή «αλλάζουν πλευρές» για να υποστηρίξουν τον όγκο αντί να του επιτεθούν. Συγκεκριμένα, διαπιστώσαμε ότι τα αστροκύτταρα αλλάζουν την ικανότητα των στρατολογημένων ανοσοκυττάρων να επιτίθενται στον όγκο τόσο άμεσα όσο και έμμεσα – προστατεύοντας έτσι τον όγκο και διευκολύνοντας την ανάπτυξή του».
«Τα κακοήθη κύτταρα του γλοιοβλαστώματος διαιρούνται γρήγορα, μια διαδικασία που απαιτεί πολλή ενέργεια. Με την πρόσβαση σε πηγές ενέργειας στο αίμα να εμποδίζεται από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, πρέπει να λαμβάνουν αυτή την ενέργεια από τη χοληστερόλη που παράγεται στον ίδιο τον εγκέφαλο, δηλαδή στο «εργοστάσιο χοληστερόλης» των αστροκυττάρων που συνήθως παρέχει ενέργεια στους νευρώνες και άλλα εγκεφαλικά κύτταρα», είπε ο Mayo.
«Ανακαλύψαμε ότι τα αστροκύτταρα που περιβάλλουν τον όγκο αυξάνουν την παραγωγή χοληστερόλης και την τροφοδοτούν στα καρκινικά κύτταρα. Επομένως, υποθέσαμε ότι, επειδή ο όγκος εξαρτάται από αυτή τη χοληστερόλη ως κύρια πηγή ενέργειας, η εξάλειψη αυτής της παροχής θα συρρικνώσει τον όγκο».
Στη συνέχεια, οι ερευνητές σχεδίασαν τα αστροκύτταρα κοντά στον όγκο για να σταματήσουν να εκφράζουν μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη που μεταφέρει τη χοληστερόλη (ABCA1), εμποδίζοντας την απελευθέρωση χοληστερόλης στον όγκο. Χωρίς πρόσβαση στη χοληστερόλη που παράγεται από τα αστροκύτταρα, ο όγκος ουσιαστικά «λιμοκτονούσε» μέχρι θανάτου μέσα σε λίγες μόνο ημέρες. Αυτά τα αξιοσημείωτα αποτελέσματα ελήφθησαν τόσο σε ζωικά μοντέλα όσο και σε δείγματα GBM που ελήφθησαν από ασθενείς (ανθρώπους) και συνάδουν με την υπόθεση λιμοκτονίας των ερευνητών.
«Αυτή η εργασία ρίχνει νέο φως στον ρόλο του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στη θεραπεία ασθενειών του εγκεφάλου», δήλωσε ο Mayo. «Ο φυσιολογικός σκοπός αυτού του φραγμού είναι η προστασία του εγκεφάλου εμποδίζοντας τη διέλευση ουσιών από το αίμα στον εγκέφαλο. Αλλά σε περίπτωση ασθένειας του εγκεφάλου, αυτό το εμπόδιο καθιστά δύσκολη τη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής στον εγκέφαλο που θεωρείται εμπόδιο στη θεραπεία.
«Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι, τουλάχιστον στη συγκεκριμένη περίπτωση του γλοιοβλαστώματος, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός μπορεί να είναι ευεργετικός για μελλοντικές θεραπείες, καθώς δημιουργεί την εξάρτηση του όγκου από τη χοληστερόλη που παράγεται από τον εγκέφαλο. Πιστεύουμε ότι αυτή η αδυναμία μπορεί να μεταφραστεί σε μια μοναδική θεραπευτική ευκαιρία».
Η μελέτη εξέτασε επίσης βάσεις δεδομένων από εκατοντάδες ασθενείς με γλοιοβλάστωμα και τις συσχέτισε με τα αποτελέσματα που περιγράφηκαν παραπάνω. «Για κάθε ασθενή, εξετάσαμε τα επίπεδα έκφρασης των γονιδίων που είτε εξουδετερώνουν την ανοσολογική απόκριση είτε παρέχουν στον όγκο παροχή ενέργειας με βάση τη χοληστερόλη», έγραψε η ομάδα. «Διαπιστώσαμε ότι οι ασθενείς με χαμηλή έκφραση αυτών των αναγνωρισμένων γονιδίων έζησαν περισσότερο, υποστηρίζοντας έτσι την ιδέα ότι τα γονίδια και οι διαδικασίες που εντοπίστηκαν είναι σημαντικά για την επιβίωση των ασθενών με γλοιοβλάστωμα».
«Επί του παρόντος, εργαλεία για την εξάλειψη των αστροκυττάρων που περιβάλλουν τον όγκο είναι διαθέσιμα σε ζωικά μοντέλα, αλλά όχι σε ανθρώπους», κατέληξε ο Mayo λέγοντας: «Η πρόκληση τώρα είναι να αναπτύξουμε φάρμακα που στοχεύουν τις συγκεκριμένες διαδικασίες στα αστροκύτταρα που προάγουν την ανάπτυξη του όγκου. Εναλλακτικά, τα υπάρχοντα φάρμακα μπορούν να επανατοποθετηθούν για να αναστέλλουν τους μηχανισμούς που προσδιορίζονται σε αυτή τη μελέτη.
«Πιστεύουμε ότι οι εννοιολογικές ανακαλύψεις που παρέχονται από αυτή τη μελέτη θα επιταχύνουν την επιτυχία στην καταπολέμηση του γλοιοβλαστώματος και ελπίζουμε ότι τα ευρήματά μας θα χρησιμεύσουν ως βάση για την ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών για αυτόν τον θανατηφόρο καρκίνο του εγκεφάλου και άλλους τύπους όγκων του εγκεφάλου».
