Η ανάγκη ανάπτυξης θεραπευτικών καινοτομιών για την αντιμετώπιση του καρκίνου σήμερα, είναι μεγάλη.
Αν και ήδη μέχρι στιγμής, έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος και βελτίωση των φαρμάκων για την αντιμετώπιση πολλών ασθενειών, τα ερευνητικά δεδομένα για τον καρκίνο, δεν είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά.
Οι 10ετείς στατιστικές επιβίωσης ατόμων με καρκίνους όπως του οισοφάγου και του πνεύμονα, για παράδειγμα, παρουσιάζουν αύξηση της τάξης του 10%, ενώ ο καρκίνος του παγκρέατος δεν έχει δείξει σημαντική βελτίωση από τη δεκαετία του 1970.
Η ανάπτυξη και εφαρμογή στοχευμένων θεραπειών για την αντιμετώπιση του καρκίνου, θα αποτελέσει σημαντικό βήμα προόδου στη βελτίωση της συνολικής ποιότητας ζωής των ασθενών.
Καθώς οι ερευνητές συνεχίζουν να ανακαλύπτουν περισσότερα, σχετικά με τα καρκινικά κύτταρα, νέες, στοχευμένες θεραπείες θα εμφανίζονται.
Ωστόσο, δεδομένης της πολύπλοκης φύσης του καρκίνου, στοχευμένες θεραπείες, όπως συζεύκτες αντισωμάτων-φαρμάκων (ADCs), πιθανότατα θα συνεχίσουν να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό και με άλλες μορφές θεραπείας.
Τα ADCs είναι μια σχετικά νέα κατηγορία αντικαρκινικών παραγόντων που χαρακτηρίζονται ως εξαιρετικά στοχευμένα φάρμακα.
Τα τελευταία 12 χρόνια, τα ADCs υφίστανται κλινικές δοκιμές, δίνοντας εντυπωσιακά αποτελέσματα στη θεραπεία της νόσου, ενώ υπόσχονται μεγαλύτερη πρόοδο και εξέλιξη των θεραπειών στο μέλλον.
Αρχικά, αναφέρονται τα μονοκλωνικά αντισώματα. Αυτά, φαίνεται πως λειτουργούν εξαιρετικά σε ορισμένους τύπους καρκίνου, ενώ έχουν μέτρια επίδραση σε άλλους.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές προχώρησαν σε σύζευξη του αντισώματος με κάποιον άλλο θεραπευτικό παράγοντα (χημειοθεραπεία, ακτινοβολία ή τοξίνες), γεγονός το οποίο οδήγησε σε εντυπωσιακά θετικά αποτελέσματα.
Η χρήση στοχευμένων θεραπειών με τη βοήθεια των ADCs, θα μπορούσε να φέρει την επανάσταση στον τρόπο με τον οποίο προσεγγίζουμε τη θεραπεία του καρκίνου.
Τα ADCs εξελίσσονται ως μία νέα θεραπευτική κατηγορία
Τα ADCs, ως συνδυασμοί αντισωμάτων και αντικαρκινικών φαρμάκων, μπορούν να δράσουν στοχευμένα έναντι επιφανειακών αντιγόνων που υπάρχουν σε συγκεκριμένα καρκινικά κύτταρα.
Οι αντικαρκινικοί παράγοντες, μπορούν στη συνέχεια να επιφέρουν εξαιρετική κυτταροτοξική δράση απευθείας στα καρκινικά κύτταρα.
Σε ορισμένους καρκίνους, τα «γυμνά» μονοκλωνικά αντισώματα λειτουργούν αρκετά καλά, ωστόσο σε άλλους, το ποσοστό επιτυχίας είναι μικρότερο.
Τότε, είμαστε σε θέση να βελτιώσουμε την κατανομή της θεραπείας, παρέχοντας έναν αντικαρκινικό παράγοντα μέσω του αντισώματος.
Το αντίσωμα, «αναγνωρίζει» συγκεκριμένους δείκτες επιφανείας στα καρκινικά κύτταρα που προσπαθούμε να στοχεύσουμε, ενώ το φάρμακο που φέρεται στο αντίσωμα, παρέχει την θεραπεία απευθείας σε αυτό το καρκινικό κύτταρο, με πιο άμεσο τρόπο.
Εκτός από τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα, υπάρχουν επίσης ανοσοτοξίνες και ραδιοφάρμακα, τα οποία μετά τη σύζευξη τους με το αντίσωμα και την προσέγγιση του στόχου, μπορούν να δράσουν απευθείας έναντι του καρκινικού κυττάρου.
Βελτίωση πρακτικών – η εξέλιξη των ADCs
Στόχος των κλινικών μελετών είναι η βελτίωση των θεραπειών, οι οποίες θα παρουσιάζουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω της στόχευσης.
Η μη στοχευμένη δράση των θεραπειών, είναι αυτή που θα οδηγήσει και σε μία πληθώρα ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω της κυτταροτοξικότητας, γεγονός που χαρακτηρίζει τις παραδοσιακές μορφές θεραπείας του καρκίνου.
Υπάρχουν πολλά ADCs, που έχουν χρησιμοποιηθεί στον χώρο της αιματολογίας, με πρώτο το Mylotarg, το οποίο στόχευσε τα CD33 καρκινικά κύτταρα και έφερε τον θεραπευτικό παράγοντα αντι-τουμπουλίνη.
Το ADC το οποίο πραγματικά άνοιξε πόρτες, για τη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών, ήταν το Brentuximab vedotin, ένα αντι CD30 μονοκλωνικό αντίσωμα, συζευγμένο με την αντι-τουμπουλίνη MMAE.
Το CD30 αποτελεί έναν ικανό δείκτη επιφανείας του κυττάρου που μπορεί να αποτελέσει στόχο της χημειοθεραπείας.
Ο θεραπευτικός παράγοντας που φέρεται από το αντίσωμα, απελευθερώνεται ενδοκυτταρικά, γεγονός που σημαίνει ότι η χημειοθεραπεία διανέμεται απευθείας μέσα στο κύτταρο-στόχο.
Κάθε φορά που χορηγείται χημειοθεραπεία ενδοφλεβίως, στόχος είναι η διείσδυση του φαρμάκου στα καρκινικά κύτταρα, γεγονός που δυστυχώς δεν μπορούμε να εξασφαλίσουμε, εκτός αν χορηγηθεί μία μεγάλη ποσότητα φαρμάκου, πράγμα ανέφικτο λόγω των πολλών ανεπιθύμητων ενεργειών που θα υπάρξουν.
Χρησιμοποιώντας ένα αντίσωμα, δίνεται η δυνατότητα επίτευξης υψηλής συγκέντρωσης του φαρμάκου στο κύτταρο-στόχο, χωρίς να χορηγηθούν υψηλές δόσεις χημειοθεραπείας, μειώνοντας έτσι τις τοξικότητα και βελτιώνοντας εξαιρετικά την αποτελεσματικότητα.
Η πρώτη κλινική μελέτη, περιλάμβανε τη χρήση του Brentuximab vedotin για τη θεραπεία του λεμφώματος Hodgkin.
Η μελέτη έδειξε θετικά αποτελέσματα, βελτιώνοντας σημαντικά την επιβίωση. Το ADC αυτό, είναι επίσης το πρώτο που προστέθηκε στη θεραπεία κατά του καρκίνου, στοχεύοντας στο επιφανειακό αντιγόνο CD30 των Τ-κυττάρων των περιφερικών λεμφωμάτων και οδήγησε στον διπλασιασμό του ποσοστού επιβίωσης.
Το γεγονός αυτό, προσφέρει μεγάλη ελπίδα για την καταπολέμηση καρκινικών κυττάρων που φέρουν ως αντιγόνο επιφανείας το CD30.
Μέχρι στιγμής, η ενσωμάτωση των ADCs στη θεραπεία κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών, επέδειξε εξαιρετικά αποτελέσματα, αναδεικνύοντας τα ως πολύτιμο τύπο θεραπείας.
Εκτός του Brentuximab vedotin, αυτή τη στιγμή βρίσκονται και άλλα πολλά ADC σε εξέλιξη. Πρόσφατα, έγινε η παρουσίαση πολλών δεδομένων στο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Αιματολογικής Εταιρείας (EHA) παρουσιάζοντας την emtansine Naratuximab, ένα ADC κατά του δείκτη επιφανείας CD37.
Η παρουσίαση περιλάμβανε επίσης δεδομένα από τη χορήγηση του Rituximab (αντίσωμα με στόχο το αντιγόνο επιφανείας CD20) σε ομάδα Β-κυττάρων υποτροπιάζοντος/ ανθεκτικού λεμφώματος.
Έδειξε ένα καλό προφίλ αποτελεσματικότητας/ασφάλειας, με υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης.
Επιπλέον, πολύ λίγοι ασθενείς διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονταν με τη θεραπεία. Δεδομένων των χαρακτηριστικών αυτών, η συγκεκριμένη θεραπεία μπορεί να αποδειχθεί αρκετά χρήσιμη και να δώσει ελπίδα για την αντιμετώπιση του επιθετικού λεμφώματος.
Τι σημαίνει αυτό για τους ασθενείς;
Υπάρχουν διάφορες τρέχουσες κλινικές δοκιμές σε μια προσπάθεια επίτευξης διαφορετικών και καλύτερων αποτελεσμάτων.
Στόχος είναι η ανάπτυξη θεραπειών με στοχευμένους μηχανισμούς δράσης, ώστε να μειωθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονται στην τοξικότητα των φαρμάκων.
Η χημειοθεραπεία στοχεύει στη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων, ωστόσο όμως επηρεάζει επίσης σημαντικά και τα υγιή κύτταρα σε όλο το σώμα, καθιστώντας την εξαιρετικά επώδυνη για τον ασθενή.
Οι στοχευμένες θεραπείες, δίνουν ελπίδα στους ασθενείς. Εκτός από αποτελεσματικές, θα είναι πολύ πιο ανεκτές, οδηγώντας σε λιγότερη νευροπάθεια και γαστρεντερικές τοξικότητες από ό,τι θα αντιμετώπιζαν με μια μη στοχευμένη θεραπευτική προσέγγιση.
Το γεγονός αυτό, θα οδηγήσει τελικά σε καλύτερη ποιότητα στην καθημερινή ζωή των ασθενών.
Πού θα πάμε από εδώ και πέρα;
Η ανάπτυξη μίας στοχευμένης θεραπείας δεν είναι εύκολο κατόρθωμα. Υπάρχουν τρία μέρη σε ένα ADC και όλα είναι απαραίτητα ώστε να είναι αποτελεσματικό.
Το αντίσωμα – το οποίο είναι το πρωτεϊνικό συστατικό που θα αναγνωρίσει τον στόχο, το ωφέλιμο φορτίο (το κυτταροτοξικό φάρμακο) και το συνδετικό.
Το συνδετικό συνδέει το φάρμακο με το αντίσωμα, προκειμένου αυτό να παραδοθεί απευθείας στο καρκινικό κύτταρο. Η πολυπλοκότητα που σχετίζεται με την ανάπτυξη αποτελεσματικών ADCs για θεραπεία, διασφαλίζει ότι αυτό δεν θα διαχωριστεί πριν φτάσει στον στόχο του.
Για εταιρείες δίχως εμπειρία, αυτό μπορεί να είναι δύσκολο. Για παράδειγμα, μιλώντας για το πρώτο ADC που ήταν διαθέσιμο στην αιματολογία, το οποίο ήταν το Mylotarg, ήταν περισσότερο ένας «πρωτόγονος» σύνδεσμος όπου μόνο τα μισά από τα μόρια είχαν επισημανθεί, φέροντας το αντικαρκινικό φάρμακο.
Τώρα, βλέποντας τα επόμενα CD30 ADCs, παρατηρούμε πως το 100% των μορίων επισημαίνονται, ενώ και η χρήση καλύτερου συνδετικού, βοήθησε σημαντικά ώστε να μην υπάρξει αποσύνδεση του αντισώματος από το φάρμακο, πριν φτάσει στο στόχο του, βελτιώνοντας τελικά τα συνολικά αποτελέσματα της θεραπείας.
Χρειάζεται σωστός σχεδιασμός για την ανάπτυξη ενός αποτελεσματικού και καλά στοχευμένου ADC.
Είναι δύσκολο να προβλέψουμε το τι θα γίνει στο μέλλον σε ό,τι αφορά την εξέλιξη των αντισωμάτων.
Τα ADCs ίσως να είναι μεγαλύτερα σε μέγεθος ή να υπάρχουν και άλλοι τρόποι με τους οποίους να μπορούμε να παρέχουμε στοχευμένες θεραπείες, χωρίς να χρησιμοποιούμε ολόκληρο το αντίσωμα.
Σε οποιαδήποτε περίπτωση, στόχος του μέλλοντος θα είναι πάντα η βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών οι οποίοι λαμβάνουν αντικαρκινικές θεραπείες.
