Κατηγορία: Επιστημονικά Νέα

Πηγη: https://www.iatropedia.gr/

ΠΡΟΚΗΡΥΞΗ- ΠΡΟΣΚΛΗΣΗ ΥΠΟΒΟΛΗΣ ΑΙΤΗΣΕΩΝ ακαδ. έτους 2023-24, από 01/06 έως και 25/07/2023.
Το Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών “Κοινωνική-Προληπτική Ιατρική και Ποιότητα στη Φροντίδα Υγείας”, που προσφέρει το Τμήμα Ιατρικής ΑΠΘ για τρίτη συνεχόμενη χρονιά, δίνει τη δυνατότητα ειδίκευσης σε δύο τομείς αιχμής διεθνώς στο χώρο της υγείας.

Είναι τo μοναδικό μεταπτυχιακό στην Ελλάδα με τις ειδικεύσεις:

– Πρόληψη και Δημόσια Υγεία/ Prevention and Public Health &

– Ποιότητα στη Φροντίδα Υγείας/ Quality in Healthcare
Ο κύκλος του Π.Μ.Σ. διαρκεί τρία (3) εξάμηνα, συμπεριλαμβάνοντας την εκπόνηση διπλωματικής εργασίας. Τα μαθήματα- δια ζώσης και διαδικτυακά- πραγματοποιούνται σε προκαθορισμένα Σαββατοκύριακα (1-2 ΣΚ ανά μήνα) κατά τα δύο πρώτα εξάμηνα, καθιστώντας εφικτή την παρακολούθησή του από εργαζόμενους ιατρούς.

Για περισσότερες πληροφορίες, παρακαλούμε να:

• επισκεφθείτε την ιστοσελίδα του προγράμματος: https://publichealth-qualitycare.med.auth.gr/
• διαβάσετε την αναλυτική προκήρυξη στο: https://publichealth-qualitycare.med.auth.gr/prokiryxi-prosklisi-ypovolis-aitiseon-sto-programma-metaptychiakon-spoudon-koinoniki-proliptiki-iatriki-kai-poiotita-sti-frontida-ygeias/
• επισκεφθείτε μας στο Facebook:  https://www.facebook.com/publichealth.qualitycare

• επικοινωνήσετε στο τηλέφωνο: 2310999110

Ερευνητές του Πανεπιστημίου Rice παρουσίασαν ένα χαμηλού κόστους τεστ DNA για τις λοιμώξεις από τον ιό HPV, το οποίο θα μπορούσε να καταστήσει τον έλεγχο του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας πιο προσιτό σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος. Προοπτικές διανοίγονται για την παγκόσμια υγεία, καθώς το τεστ  μπορεί να συνδυαστεί με τεχνολογίες διάγνωσης και θεραπείας σε απομακρυσμένα σημεία με περιορισμένες δυνατότητες περίθαλψης.

Εννέα μηχανικοί από το εργαστήριο Rice της καθηγήτριας Rebecca Richards-Kortum πέρασαν περισσότερα από δύο χρόνια αναπτύσσοντας μια πλατφόρμα εξέτασης DNA που συνδυάζει δύο τεχνολογίες, την ισοθερμική ενίσχυση DNA και την ανίχνευση πλευρικής ροής, με τρόπο που απλοποιεί σημαντικά τις ανάγκες σε εξοπλισμό και τις διαδικασίες για την εξέταση, σύμφωνα με δημοσίευμα του medicalexpress.com. Η σημασία της ύπαρξης ενός τέτοιου τεστ  μπορεί να γίνει κατανοητή εάν αναλογιστούμε ότι η ασθένεια σκοτώνει περισσότερες από 300.000 γυναίκες κάθε χρόνο.

Η έρευνα

Σε μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Science Translational Medicine, η ομάδα της Richards-Kortum επικεφαλής της καθημερινής ανάπτυξης του τεστ HPV και της συν-ανάπτυξης της πλατφόρμας σε συνεργασία με τον κατασκευαστή του NATflow, την Axxin της Βικτώριας της Αυστραλίας και οι συν-συγγραφείς από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, το Υπουργείο Υγείας της Μοζαμβίκης, το Baylor College of Medicine και το Κέντρο Καρκίνου MD Anderson του Πανεπιστημίου του Τέξας έδειξαν ότι η πλατφόρμα μπορεί να παράγει κλινικά σημαντικά αποτελέσματα σε δείγματα που συλλέγονται τόσο σε κλινικά κέντρα των ΗΠΑ όσο και σε κλινικά κέντρα πεδίου στη Μοζαμβίκη. Στόχος είναι οι  αποκλεισμένες γυναίκες από την περίθαλψη να  έχουν πλέον την δυνατότητα  να εξεταστούν και να θεραπευτούν με μία μόνο επίσκεψη σε περιβάλλοντα όπως μια μικρή κλινική ή ένα κινητό διαγνωστικό φορτηγάκι.

Οι ερευνητές κατέδειξαν ότι το τεστ έξι βημάτων για τους HPV16 και HPV18 , δηλαδή δύο τύπους που ευθύνονται για περίπου το 70% του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, παρείχε αποτελέσματα σε 45 λεπτά και απαιτούσε μόνο δύο κομμάτια εξοπλισμού.  Ειδικότερα, με τον εξοπλισμό χαμηλού κόστους οι υγειονομικοί θα μπορούν να αποφεύγουν τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα που προκύπτουν από τη μόλυνση του χώρου εργασίας, μια σημαντική πρόκληση για τις μοριακές δοκιμές point-of-care. Εκτιμάται ότι η πλατφόρμα NATflow όσο και οι κασέτες εξέτασης παράγονταν σε μεγάλη κλίμακα, κάθε θερμαντήρας διπλού θαλάμου θα κόστιζε περίπου 500 δολάρια και κάθε εξέταση λιγότερο από 5 δολάρια.

Συμβολή στον προσυμπτωματικό έλεγχο

Συνήθως η πλειοψηφία των ασθενειών που εντοπίζονται μέσω του προληπτικού ελέγχου είναι προκαρκινικές, πριν από το σημείο στο οποίο οι άνθρωποι έχουν καρκίνο, όπως σχολιάζει η Rebecca Richards-Kortum. Συνεπώς τα προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου είναι τόσο αποτελεσματικά, σύμφωνα με την καθηγήτρια. Οι γυναίκες που υποβάλλονται σε τακτικό έλεγχο εντοπίζουν έγκαιρα και πολύ σπάνια εξελίσσεται κάποιο πρώτο σημάδι σε καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Ωστόσο, υπάρχουν άνθρωποι που δεν έχουν ελεγχθεί ποτέ στη ζωή τους, ή που ελέγχονται σε πραγματικά σπάνια διαστήματα, οι οποίοι πραγματικά κινδυνεύουν. Ζωτικής σημασίας κρίνεται λοιπόν να αντιμετωπιστούν οι ανισότητες που υπάρχουν στην πρόσβαση της περίθαλψης και να εξασφαλιστούν  νέους τρόπους για την παροχή προσυμπτωματικού ελέγχου, διάγνωσης και θεραπείας».

Το τεστ θα είναι έτοιμο για ευρεία χρήση, αφού οι ερευνητές το τροποποιήσουν ώστε να ανιχνεύει περισσότερους τύπους HPV που προκαλούν καρκίνο. Η πλατφόρμα μπορεί εύκολα να προσαρμοστεί για τεστ DNA και για άλλες ασθένειες.

Πηγη: https://virus.com.gr/

Σύμφωνα με τους επιστήμονες, η νέα προσέγγιση μπορεί να αποδειχθεί πολλά υποσχόμενη για την ανίχνευση άλλων τύπων όγκων. Όλα τα κακοήθη νεοπλάσματα εκκρίνουν συγκεκριμένες χημικές ενώσεις και αν είναι γνωστό ποια ακριβώς βιοστοιχεία σχετίζονται με μια συγκεκριμένη πάθηση, μπορούν να ανιχνευθούν με τη χρήση φασματοσκοπίας Raman και μηχανικής μάθησης.

Γλοίωμα: Δεν είναι μόνο δύσκολο να διαγνωστεί και να εντοπιστεί ένας όγκος στον εγκέφαλο σε πρώιμο στάδιο – ορισμένες δυσκολίες μπορεί να προκύψουν ακόμη και μετά την εμφάνιση των συμπτωμάτων. Οι επιστήμονες του Κρατικού Πανεπιστημίου του Τομσκ ανέπτυξαν μια νέα μη επεμβατική προσέγγιση για τη διάγνωση ενός γλοιώματος, ενός από τους πιο σοβαρούς τύπους όγκου στον εγκέφαλο. Χρησιμοποιώντας τη φασματοσκοπία Raman, ανίχνευσαν στο αίμα βιοστοιχεία -χημικές ενώσεις που εκκρίνει ένας όγκος. Η έρευνα παρουσιάζεται σε άρθρο που δημοσιεύθηκε στο Pharmaceutics.

“Είναι δυνατόν να εξακριβωθεί ο τύπος ενός όγκου μόνο μέσω της ιστολογικής εξέτασης, η οποία πραγματοποιείται μετά την αφαίρεση του νεοπλάσματος”, σχολιάζει ο Yury Kistenev, επικεφαλής του Εργαστηρίου Μοριακής Απεικόνισης και Μηχανικής Μάθησης με Λέιζερ του TSU. “Ωστόσο, οι μέθοδοι οπτικής ανάλυσης διευρύνουν σημαντικά τις διαγνωστικές δυνατότητες και, επιπλέον, μας επιτρέπουν να κάνουμε τα πάντα μη επεμβατικά, χωρίς να παίρνουμε βιολογικούς ιστούς. Τούτου λεχθέντος, χρησιμοποιήσαμε τη φασματοσκοπία Raman, η οποία βοηθά στην ανίχνευση χημικών ενώσεων σε βιολογικά υγρά και ιστούς με μεγάλη ακρίβεια”. Σε αρχικό στάδιο, οι επιστήμονες εργάστηκαν με την ειδική βιβλιογραφία του πεδίου και συνέλεξαν πληροφορίες σχετικά με τους τύπους βιολογικών δεικτών που βρίσκονται στους ιστούς γλοιώματος. Στη συνέχεια, διεξήγαγαν ένα πείραμα σε πειραματόζωα: Σε ποντίκια εγχύθηκαν ανθρώπινα κύτταρα γλοιοβλαστώματος και μετά από διαφορετικές χρονικές περιόδους εξετάστηκε ο ορός του αίματός τους, ενώ τα ίδια απομακρύνθηκαν από το πείραμα. Με τη βοήθεια της φασματοσκοπίας Raman, οι επιστήμονες εντόπισαν τις συγκεκριμένες συχνότητες που καθιστούν δυνατό τον εντοπισμό ιχνών γλοιώματος στα βιολογικά υγρά και χώρισαν τα ποντίκια σε υγιείς και μη υγιείς ομάδες. Τα νέα δεδομένα συλλέχθηκαν σε μια βιβλιοθήκη την οποία η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε για να εκπαιδεύσει ένα νευρωνικό δίκτυο που βοήθησε στην αυτοματοποίηση της διαδικασίας ανάλυσης. “Αυτό που καθιστά την προσέγγισή μας πλεονεκτική είναι ότι μας επιτρέπει να βρίσκουμε ίχνη όγκου σε πρώιμο στάδιο, πριν εκδηλωθούν τα συμπτώματα”, εξηγεί ο Yury Kistenev. “Το θέμα είναι ότι ένα γλοιοβλάστωμα αλλάζει τη βιοχημική σύνθεση του αίματος. Εκκρίνει ουσίες και καρκινικά κύτταρα που καταλήγουν στο αίμα, το οποίο τα μεταφέρει σε όλο το σώμα. Αναλύοντας αυτά τα βιολογικά ίχνη μπορούμε να πάρουμε δεδομένα για τον σχηματισμό του καρκίνου: Οι πληροφορίες αυτές με τη σειρά τους μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση μιας νόσου ή την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας”.

Σύμφωνα με τους επιστήμονες, η νέα προσέγγιση μπορεί να αποδειχθεί πολλά υποσχόμενη για την ανίχνευση άλλων τύπων όγκων. Όλα τα κακοήθη νεοπλάσματα εκκρίνουν συγκεκριμένες χημικές ενώσεις και αν είναι γνωστό ποια ακριβώς βιοστοιχεία σχετίζονται με μια συγκεκριμένη πάθηση, μπορούν να ανιχνευθούν με τη χρήση φασματοσκοπίας Raman και μηχανικής μάθησης. Οι μέθοδοι οπτικής ανάλυσης γίνονται όλο και πιο διαδεδομένες σε διάφορους τομείς- ειδικότερα, ανοίγουν μεγάλες ευκαιρίες για τη γρήγορη διάγνωση ασθενειών. Στο πλαίσιο αυτό, οι επιστήμονες του TSU χρησιμοποιούν την Τεχνητή Νοημοσύνη για να αναπτύξουν νέες μη επεμβατικές μεθόδους διάγνωσης ιογενών και βακτηριακών λοιμώξεων του αναπνευστικού συστήματος, οι οποίες θα μειώσουν τον χρόνο που απαιτείται για την ανάλυση από αρκετές ημέρες σε μερικά λεπτά.

Πηγη: https://www.healthweb.gr/

Οι νευροτροφίνες είναι αυξητικοί παράγοντες που κατέχουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και διατήρηση των διαφορετικών κυτταρικών πληθυσμών στο νευρικό σύστημα, καθορίζοντας την επιβίωση, διαφοροποίηση και πλαστικότητα του νευρικού ιστού.

Έκτοτε, η έρευνα στο χώρο των νευροτροφινών πολλαπλασιάστηκε, λόγω των σημαντικών δράσεων που αποδόθηκαν στα μόρια αυτά στη λειτουργία των νευρικών κυττάρων.

Ακολούθησε η ταυτοποίηση και των υπολοίπων νευροτροφινών, όπως ο Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), η Neurotrophin-3 (NT-3) και η Neurotrophin-4/5 (NT-4/5).

Ο κύριος ρόλος των μεγαλομοριακών αυτών πεπτιδικών μορίων είναι να ρυθμίζουν την επιβίωση των νευρικών κυττάρων, τόσο κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη του νευρικού ιστού (Υπόθεση Νευροτροφινών) όσο και στον ενήλικο νευρικό ιστό, τον πολλαπλασιασμό των προγονικών κυττάρων, τη μυελίνωση των νευραξόνων, την ρύθμιση της νευρικής απόπτωσης, την αξονική και δενδριτική αύξηση και καθοδήγηση, και την διασύνδεση και πλαστικότητα των νευρώνων, την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών και τη μακροπρόθεσμη ενίσχυση της μνήμης (Long Term Potentiation, LTP).

Η ανακάλυψη δε, ότι οι νευροτροφίνες και οι υποδοχείς τους δεν εκφράζονται σε κατώτερους οργανισμούς όπως η Drosophila melanogaster και ο Caenorhabditis elegans δεικνύει ότι πρόκειται για μόρια που αναπτύχθηκαν κυρίως λόγω της πολυπλοκότητας του νευρικού συστήματος των ανώτερων εξελικτικά οργανισμών.

Υποδοχείς των Νευροτροφινών
Οι νευροτροφίνες δρουν μέσω δύο κατηγοριών υποδοχέων: των Trk (tropomyosin-related kinase) υποδοχέων που ανήκουν στην υπερ-οικογένεια των Receptor Tyrosine Kinase (RTK), και του p75NTR (p75 pan-neurotrophin receptor) υποδοχέα που ανήκει στην υπερ-οικογένεια των Tumor Necrosis Factor Receptor (TNFR).

Οι υποδοχείς Trk είναι κινάσες τυροσίνης με χαρακτηριστική δομή. Περιέχουν το εξωκυττάριο τμήμα το οποίο αποτελείται από τρία μοτίβα πλούσια σε λευκίνη που πλαισιώνουν δύο συστάδες κυστεϊνης, δύο περιοχές C2 τύπου ανοσοσφαιρίνης (Ig-C2), μία απλή διαμεμβρανική περιοχή και μία κυτταροπλασματική περιοχή με λειτουργία κινάσης. Oι ώριμες νευροτροφίνες συνδέονται εκλεκτικά με συγκεκριμένους υποδοχείς Trk, δηλαδή ο NGF με τον TrkA, ο BDNF και η ΝΤ-4/5 (με χαμηλότερη συγγένεια) με τον TrkB και η NT-3 με τον TrkC υποδοχέα. Όλες οι νευροτροφίνες συνδέονται επίσης με τον υποδοχέα p75NTR αλλά με χαμηλότερη χημική συνάφεια.

Η εξωκυττάρια περιοχή (ΕCD) του p75NTR περιέχει ένα πεπτίδιο οδηγό 28 αμινοξέων, και ακολουθούν τέσσερις εξωκυττάριες δομές (40 αμινοξέων) πλούσιες σε κυστεϊνη. Το ενδοκυττάριο κομμάτι (ICD) αποτελείται από 80 αμινοξέα και περιλαμβάνει την περιοχή θανάτου (Death Domain), η οποία αλληλεπιδρά με πολλαπλούς σηματοδοτικούς παράγοντες, προάγοντας κυρίως τον κυτταρικό θάνατο. Τα τελευταία 20 χρόνια έχει καταδειχθεί ότι οι ανώριμες μορφές των νευροτροφινών (proneurotrophins) συνδέονται εκλεκτικότερα με τον p75NTR από ότι με τους Trk υποδοχείς, ευοδώνοντας τον κυτταρικό θάνατο, σε αντίθεση με τις ώριμες μορφές τους που προάγουν την κυτταρική επιβίωση και λειτουργία μέσω των Trk υποδοχέων (Εικόνα 1).

Σηματοδότηση των υποδοχέων νευροτροφινών
Η αλληλεπίδραση των υποδοχέων Trk με τις αντίστοιχες διμερισμένες ώριμες νευροτροφίνες επάγει το διμερισμό του υποδοχέα και την φωσφορυλίωση αμινοξικών καταλοίπων τυροσίνης στο ενδοκυττάριο τμήμα του, πυροδοτώντας την έναρξη σηματοδοτικών μονοπατιών που καταλήγουν στην έκφραση πρωτεϊνών-κινασών (όπως οι Akt/PI3K, MAPK, cJun, κ.α.), απαραίτητων για την επιβίωση και διαφοροποίηση του νευρικού κυττάρου. Οι κινάσες αυτές τελικά φωσφορυλιώνουν μεταγραφικούς παράγοντες όπως οι CREB και NFkB, οι οποίοι μετατοπίζονται στον πυρήνα και επιφέρουν την αύξηση της έκφρασης πολλών αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών αλλά και παραγόντων συναπτικής ενδυνάμωσης και νευρικής λειτουργίας.

Αντίθετα, ο p75NTR υποδοχέας δεν εμφανίζει ενδοκυττάρια ενζυμική λειτουργία και η σηματοδότηση επιτυγχάνεται μέσω αλληλεπίδρασης με διάφορες πρωτεΐνες, επάγοντας την επιβίωση ή την απόπτωση του κυττάρου. Η ενεργοποίησή του από τις ώριμες κι ανώριμες μορφές νευροτροφινών επιφέρει τον διμερισμό του και την επαγωγή της ενδοκυττάριας πρωτεϊνικής αλληλεπίδρασης της περιοχής θανάτου του υποδοχέα με διαφορετικές πρωτεϊνες (π.χ. RIP2, TRAF6, IRAK), με έναν κυτταρο-ειδικό τρόπο. Ο υποδοχέας p75NTR μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με τους Trk υποδοχείς όταν συνεκφράζονται σε κύτταρα, και να ενισχύσει την αντι-αποπτωτική δράση των Trk υποδοχέων, ενώ επίσης μπορεί να ενεργοποιηθεί από πολλά διαφορετικά μόρια-προσδέτες (ligands), ανάμεσά τους και το τοξικό Αμυλοειδές-β που εμπλέκεται στην Νόσο Αλτζχάιμερ (Alzheimer’s Disease, AD).

Νευρογένεση στον ενήλικο εγκέφαλο
Κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη και σχηματισμό του εγκεφάλου των θηλαστικών, οι νευροτροφίνες κι οι υποδοχείς τους διαδραματίζουν σημαντικό καθοδηγητικό ρόλο. Μετά την γέννηση, ο εγκέφαλος αποτελείται από μετα-μιτωτικά νευρικά κύτταρα τα οποία δεν έχουν την ικανότητα περαιτέρω πολλαπλασιασμού, γεγονός που είχε γίνει αντιληπτό κι είχε περιγραφεί ήδη από τον πρώτο νευροανατόμο, Ramon Cajal, στις αρχές του προηγούμενου αιώνα. Το δόγμα αυτό στον χώρο της Νευροβιολογίας καταρρίφθηκε πριν μερικά χρόνια, με τις πρώτες παρατηρήσεις από τον Altman την δεκαετία του ’60 και την οριστική ταυτοποίηση από τον Fred ‘Rusty’ Gage στις αρχές του 1990, δεικνύοντας ότι, έστω και σε περιορισμένο αριθμό, μπορεί να επιτευχθεί νευρογένεση και στον ενήλικο εγκέφαλο. Νευρογένεση στον εγκέφαλο ενηλίκου καλείται η διαδικασία παραγωγής νέων, λειτουργικών νευρώνων ή γλοιακών κυττάρων από ενδογενή προγονικά κύτταρα, που εν συνεχεία ενσωματώνονται στα ήδη υπάρχοντα νευρωνικά κυκλώματα. Τα νευρικά βλαστικά κύτταρα (NSCs) είναι αυτοανανεούμενα, πολυδύναμα κύτταρα που πολλαπλασιάζονται και δημιουργούν τους κύριους κυτταρικούς τύπους του κεντρικού νευρικού συστήματος όπως νευρώνες, αστροκύτταρα και ολιγοδενδροκύτταρα.

Στα ενήλικα θηλαστικά η νευρογένεση λαμβάνει χώρα, κάτω υπό φυσιολογικές συνθήκες, κυρίως σε δύο περιοχές: στην υποκοιλιακή ζώνη των πλευρικών κοιλιών (SubVentricular Zone, SVZ), και στην υποκοκκώδη ζώνη της οδοντωτής έλικας του ιππόκαμπου (SubGranular Zone, SGZ) (Εικόνα 2). Οι νευρώνες της SVZ μεταναστεύουν σε μεγάλη απόσταση, διαμέσου του μεταναστευτικού ρεύματος έκφυσης (RMS), γίνονται κοκκώδη και περισπειραματικά κύτταρα κι ενσωματώνονται στους οσφρητικούς λοβούς. Αντίστοιχα, οι νευρώνες της SGZ περιοχής μεταναστεύουν στην κοκκώδη κυτταρική στιβάδα της οδοντωτής έλικας του ιπποκάμπου.

Ειδικότερα, γνωρίζουμε σήμερα ότι η δημιουργία νέων νευρώνων και γλοίας στον ιππόκαμπο ενηλίκων εμπλέκεται όλο και περισσότερο στις διαδικασίες μάθησης και μνήμης. Τα ελλείμματα στη νευρογένεση με την πάροδο του χρόνου μπορεί ευθύνονται για την μειωμένη λειτουργία του ιπποκάμπου, σταδιακά οδηγώντας σε ελλείμματα μνήμης.

Ο σχηματισμός του ιππόκαμπου, και πιο συγκεκριμένα η οδοντωτή έλικα, θεωρείται πλέον ειδική θέση νευρογένεσης ενηλίκων θηλαστικών, αν και υπάρχει διχογνωμία για την λειτουργία αυτή στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Πρόσφατα, σημαντικές ερευνητικές ομάδες από το Πανεπιστήμιο Στάνφορντ (A. Alvarez-Buylla lab) αμφισβήτησαν την ικανότητα νευρογένεσης στον ενήλικο ανθρώπινο εγκέφαλο, με άλλες ομάδες (M. Llorens-Martin lab, Evgenia Salta lab) όμως να εμφανίζουν σημαντικά ερευνητικά αποτελέσματα νευρογένεσης στον εγκέφαλο ανθρώπων.

Τα δεδομένα αυτά πιστοποιούν ότι ο ιππόκαμπος είναι σημαντική νευρογενής ζώνη στον εγκέφαλο των ενηλίκων αφού εμπλέκεται σε υψηλότερες γνωστικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της μάθησης και της μνήμης.

Χρίζουν ιδιαίτερης αναφοράς, σημαντικές πρόσφατες ερευνητικές μελέτες που δεικνύουν ότι η νευρογεννητική ικανότητα μειώνεται δραστικά σε ασθενείς με Νόσο Αλτζχάιμερ, καθιστώντας το φαινόμενο αυτό σαν έναν νέο θεραπευτικό στόχο για την αντιμετώπιση νευρολογικών ασθενειών.

Τέλος, είναι ιδιαιτέρως σημαντικό ότι τόσο οι ώριμοι νευρώνες, τα ολιγοδενδροκύτταρα και τα αστροκύτταρα του ιππόκαμπου, όσο και τα νευρικά βλαστικά κύτταρα της οδοντωτής του έλικας, εκφράζουν τον υποδοχέα TrkB κι απαιτούν την παρουσία της νευροτροφίνης BDNF για να λειτουργήσουν ομαλά. Πρόσφατες ερευνητικές μελέτες έχουν συνδέσει την νοητική αλλά και την φυσική άσκηση με την αύξηση της δράσης του BDNF στην νευρογένεση και την επαγώμενη εξ αυτής προστασία στην Νόσο Αλτζχάιμερ.

Η φαρμακολογία των νευροτροφινών και των υποδοχέων τους στην νευρογένεση: ένας νέος θεραπευτικός στόχος έναντι των νευροεκφυλιστικών ασθενειών
Οι νευροτροφίνες κι οι υποδοχείς τους αποτελούν ιδιαιτέρως σημαντικά ενδογενή μόρια για την εύρυθμη λειτουργία του ενήλικου εγκεφάλου, ρυθμίζοντας πολλαπλά κυτταρικά φαινόμενα όπως την επιβίωση των νευρικών κυττάρων, την ικανότητα νευρογένεσης κι αξονικής προεκβολής, την μυελίνωση, την ενίσχυση της πλαστικότητας και της νευρικής σηματοδότησης.

Τόσο η παραγωγή κι έκκριση των νευροτροφινών, όσο κι η έκφραση των υποδοχέων τους σε όλα σχεδόν τα νευρικά και γλοιακά κύτταρα, ώριμα και προγονικά, καθ’ όλη την διάρκεια της ζωής ενός οργανισμού, συντονίζουν χωροχρονικά την σωστή λειτουργία του νευρικού ιστού. Είναι δε χαρακτηριστικό ότι η μείωση των επιπέδων τους κατά την γήρανση ή στην περίπτωση νευρολογικών νοσημάτων, κι ιδιαιτέρως σε νευροεκφύλιση, συνάδει με την έκπτωση των νευρικών λειτουργιών της μνήμης-μάθησης, της κινητικότητας και της αντίληψης, κι εν τέλει της νευρικής απώλειας που οδηγεί στον θάνατο.

Η σηματοδοτική πολυπλοκότητα και ο μεγάλος αριθμός διαφορετικών συνδυαστικών αλληλεπιδράσεων των υποδοχέων νευροτροφινών καθιστά την μελέτη τους ιδιαίτερα σύνθετη. Ειδικότερα, οι αλλαγές σηματοδότησης σε περιπτώσεις νευροεκφυλιστικών ασθενειών ή τραυματισμού του νευρικού ιστού, όπου οι υποδοχείς αυτοί εκφράζονται και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην κυτταρική τύχη κι έκφανση της ασθένειας, έχουν αποτελέσει θεραπευτικό στόχο για πολλά χρόνια από μεγάλο αριθμό ερευνητικών ομάδων.

Δυστυχώς, οι δομικές ιδιαιτερότητες των ενδογενών νευροτροφικών παραγόντων (μεγάλο μέγεθος, πεπτιδική φύση, ανικανότητα να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό ιστό) καθιστούν την κλινική τους χρήση μη δυνατή.

Τα τελευταία χρόνια πολλές ερευνητικές ομάδες παγκοσμίως, ανάμεσά τους κι η δική μας, έχει αναπτύξει μικρά μόρια με επιθυμητές φαρμακολογικές δράσεις που μιμούνται τις λειτουργίες των νευροτροφινών και δρουν εκλεκτικά σε υποδοχείς τους, καθιστώντας τα ως πιθανά θεραπευτικά σχήματα έναντι νευροεκφυλιστικών νόσων.

Ειδικότερα, αυτά τα μικρά σε μέγεθος μόρια (πολλά εκ των οποίων βρίσκονται ήδη σε φάσεις κλινικής μελέτης σε ανθρώπους με νευρολογικά προβήματα) αλληλεπιδρούν και ενεργοποιούν εκλεκτικά έναν υποδοχέα νευροτροφινών, οδώνοντας την νευρική επιβίωση σε ώριμα νευρικά κύτταρα, ενώ ταυτόχρονα ενισχύουν τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των νευρικών βλαστικών κυττάρων του ιππόκαμπου. Με αυτές τις συνδυαστικές δράσεις τους, φαίνεται ότι θα μπορούσαν να διαδραματίσουν σημαντικό πλειοτροπικό ρόλο στην θεραπεία νευροεκφυλιστικών νοσημάτων, όχι απλά αντιμετωπίζοντας συμπτωματικά την νόσο όπως κάνουν τα ήδη χρησιμοποιούμενα φάρμακα, αλλά προσφέροντας καινοτόμες φαρμακολογικές προσεγγίσεις για την αποφυγή της νευρικής απώλειας αλλά και την αντικατάσταση της με ενίσχυση της ενδογενούς νευροαναγεννητικής ικανότητας του εγκεφάλου.

Βιβλιογραφία
Genetic dissection of neurotrophin signaling through the p75 neurotrophin receptor. Charalampopoulos I, Vicario A, Pediaditakis I, Gravanis A, Simi A, Ibáñez CF. Cell Rep. 2012 Dec 27;2(6):1563-70. doi: 10.1016/j.celrep.2012.11.009.
Neurosteroids and microneurotrophins signal through NGF receptors to induce prosurvival signaling in neuronal cells. Gravanis A, Calogeropoulou T, Panoutsakopoulou V, Thermos K, Neophytou C, Charalampopoulos I. Sci Signal. 2012 Oct 16;5(246):pt8. doi: 10.1126/scisignal.2003387.
Adult neurogenesis in neurological diseases. Gage FH. Science. 2021 Nov 26;374(6571):1049-1050. doi: 10.1126/science.abm7468.
Adult neurogenesis in mammals. Gage FH. Science. 2019 May 31;364(6443):827-828. doi: 10.1126/science.aav6885.
Human Adult Neurogenesis: Evidence and Remaining Questions. Kempermann G, Gage FH, Aigner L, Song H, Curtis MA, Thuret S, Kuhn HG, Jessberger S, Frankland PW, Cameron HA, Gould E, Hen R, Abrous DN, Toni N, Schinder AF, Zhao X, Lucassen PJ, Frisén J. Cell Stem Cell. 2018 Jul 5;23(1):25-30. doi: 10.1016/j.stem.2018.04.004.
The role of adult hippocampal neurogenesis in brain health and disease. Toda T, Parylak SL, Linker SB, Gage FH. Mol Psychiatry. 2019 Jan;24(1):67-87. doi: 10.1038/s41380-018-0036-2.
Impact of neurodegenerative diseases on human adult hippocampal neurogenesis. Terreros-Roncal J, Moreno-Jiménez EP, Flor-García M, Rodríguez-Moreno CB, Trinchero MF, Cafini F, Rábano A, Llorens-Martín M. Science. 2021 Nov 26;374(6571):1106-1113. doi: 10.1126/science.abl5163.
Adult hippocampal neurogenesis in Alzheimer’s disease: A roadmap to clinical relevance. Salta E, Lazarov O, Fitzsimons CP, Tanzi R, Lucassen PJ, Choi SH. Cell Stem Cell. 2023 Feb 2;30(2):120-136. doi: 10.1016/j.stem.2023.01.002.

Πηγη: https://hellenicmedicalreview.gr/

Η πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ) είναι η πιο συχνή ανοσοεπαγόμενη απομυελινωτική νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος που χαρακτηρίζεται από βλάβη της μυελίνης (απομυελίνωση) και δυνητικά επακόλουθη νευρωνική βλάβη. H νόσος συνήθως προσβάλει νέα ατόμα (18-30 έτη) και συχνότερα γυναίκες με αναλογία 2:1. Στην αιτιοπαθογένεια της νόσου προτείνεται πώς αυτοαντιδρώτα Τ λεμφοκύτταρα μέσω μηχανισμών μοριακής μίμησης, ενεργοποιούνται έναντι αυτοαντιγόνων της μυελίνης, επάγοντας αυτοάνοσους μηχανισμούς που περιλαμβάνουν τα Τ-κύτταρα και την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών.

Παράλληλα, η επιλογή της κατάλληλης θεραπείας για την κάθε ασθενή καθορίζεται από τη δραστηριότητα, την μορφή της νόσου καθώς και την διασφάλιση απουσίας κλινικής και απεικονιστικής δραστηριότητας της νόσου κατά την λήψη της αγωγής

Επι μη αποτελεσματικού ελέγχου της δραστηριότητας της νόσου από αγωγές πρωτης γραμμής η επί επιθετικής νόσου κατά την έναρξη, είναι αναγκαία η κλιμάκωση σε θεραπείες μεγαλύτερης αποτελεσματικότητας.\

Φάρμακα πρώτης γραμμής
Πρώτης γενιάς νοσοτροποιητικές θεραπείες αποτελούν οι ιντερφερόνες: IFNβ-1 α (Αvonex, Rebiff), καθώς και η οξεική γλατιραμέρη (Copaxone) και ενδείκνυνται για τους ασθενείς με διαλλείπουσα μορφή νόσου και προτείνεται πως μειώνουν κατά ένα τρίτο την συχνότητα των υποτροπών.

Νέες αγωγές pos
Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας DMF (Τecfidera) χρησιμοποιούνταν για τη θεραπεία της ψωρίασης από 1959 και εγκρίθηκε για την RRMS to 2013 (148). Χορηγείται σαν χαπι 240mg tablet 2 φορες ημερησίως.

Ο DMF και ο ενεργός μεταβολίτης του (μονομεθυλ–φουμαρικο) δρα μέσω ενεργοποίησης πυρηνικού μεταγραφικού παράγοντα Ε2 και αναστολή μηχaνισμών που σχετίζονται με κυτταρικό θάνατο/βλάβη μυελίνης από οξειδωτικό stress και επάγει ΤΗ2 ανοσιακή απάντηση, παραγωγή ιντερλευκινών (αύξηση ΙL-10) και έκφραση μορίων προσκόλλησης. Η αγωγή είναι καλά ανεκτή. Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται συχνότερα στην έναρξη αγωγής και βελτιώνονται με λήψη τροφης είναι γαστρεντερικές διαταραχές και παροδική ερυθρότητα προσώπου.

Η τεριφλουναμίδη (Aubagio), είναι ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουναμίδης που εχει χργησομοποιηθει ως θεραπεία για την ρευματοειδή αρθρίτιδα. Αναστέλλει την σύνθεση της πυριμιδίνης κατά τον πολλαπλασιασμό των Τ και Β λεμφοκυττάρων κ επάγει την Τh2 ανοσιακή απάντηση, Χορηγείται p.os 1 χαπι την ημερα πρωτης.

Αντενδεικνυνται κατά την κύηση λόγω τερατογέννεσης και απαιτείται παρακολούθηση γενικής αίματος και τρανσαμινασών κατά την αγωγή.

Θεραπείες δεύτερης γραμμής
H εμφάνιση υποτροπών και η απεικονιστική ενεργότητα στην μαγνητική τομογραφία σε ασθενείς με διαλείπουσα ΣΚΠ υπό αγωγή με πρώτης γενιάς νοσοτροποιητικά φάρμακα, υποσημαίνει την ανάγκη αλλαγής σε φάρμακα δεύτερης γενιάς όπως το μονοκλωνικό αντίσωμα ναταλιζουμάμπη και η φιγκολιμόδη, η οζανιμόδη και οι αντι Β θεραπείες, κλαδριβίνη.

Η ναταλιζουμάμπη (Natalizumab, Tysabri) αποτελει ένα πολύ αποτελεσματικό φάρμακο για τον έλεγχο της δραστηριότητας της νόσου. Είναι ένα εξανθρωποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι των υποδοχέων της α4-ιντεγκρίνης των Τ λεμφοκυττάτρων που αποτρέπει την μετακίνηση αυτών μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Χορηγείται ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με μεγάλης ενεργότητας διαλείπουσα ΣΚΠ. Η δόση χορήγησης είναι 300 mg ανά 4 εβδομάδες σε ασθενείς > 18 ετών.

Κλινικές μελέτες δείχνουν σημαντική μείωση του ετήσιου ρυθμού υποτροπών κατά 68% και των εστιών που προσλαμβάνουν σκιαγραφικό στη μαγνητική εγκεφάλου κατά 92% Η δυνητικά επικίνδυνη επιπλοκή της αγωγής είναι η εμφάνιση προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγεφαλοπάθειας (Progressive multifocal leuconcephalopathy PML) και είναι αναγκαία η προσεκτική επιλογή των ασθενών και παρακολούθηση αυτών κατά τη διάρκεια της θεραπείας βάση του αλγόριθμου διαστρωμάτωσης του κινδύνου για την αποφυγή εμφάνισης της επιπλοκής αυτής.

Η κυριότερη και δυνητικά θανατηφόρα ανεπιθύμητη ενέργεια της ναταλιζουμάμπης είναι η PML που οφείλεται σε προσβολή από τον polyoma ιό JCV. Η προοδευτική εμφάνιση άτυπων συμπτωμάτων όπως συμπεριφορικών ή νευροψυχολογικών αλλαγών, διαταραχών όρασης θέτει την υποψία PML και επιβάλλει την διακοπή της αγωγής, την διενέργεια μαγνητικής εγκεφάλου και οσφυονωτιαίας παρακέντησης (ΟΝΠ). Η μαγνητική εγκεφάλου αναδεικνύει διάχυτες υποφλοιώδεις βλάβες στη λευκή ουσία και η ΟΝΠ την ανίχνευση του ιού JCV με PCR . Επί διάγνωσης PML διενεργείται άμεσα πλασμαφαίρεση και έναρξη αντιικής αγωγής.

Είναι σημαντικό πώς η παρακολούθηση των αντισωμάτων JCV στο αίμα κατά την αγωγή με ναταλιζουμάμπη διασφαλίζει την διαστρωμάτωση του κινδύνου για την εμφάνιση PML και την διακοπή αγωγής μετα τα δύο έτη σε ασθενείς που έχουν θετικα JCVab >0.9 και παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της επιπλοκής αυτής. Παρακολούθηση JCVab στο αίμα συστήνεται ανα 6μήνες σε ασθενείς υπο αγωγή με ΝΤΜ. Αναλυτικότερα επί απουσίας αντισωμάτων anti-JCV στο αίμα ο κίνδυνος της PML είναι <0.1/1,000. Ασθενείς με θετικά JCV αb <0.9 έχουν 0.6% πιθανότητα PML στα 6 έτη, μπορούν να συνεχίζουν την αγωγή .>18 μήνες δεδομένου ότι JCV αb <0.9 .
Η σχολαστική παρακολούθηση και κλινική επαγρύπνιση κατά τη διάρκεια της αγωγής με ναταλιζουμάμπη επιτρέπει την έγκαιρη αξιολόγηση υπόπτων για PML συμπτωμάτων που πιθανώς να είναι δύσκολο να διαφοροδιαγνωσθούν από υποτροπή της ΣΚΠ.

Αντί – Β θεραπείες (Οκρελιζουμάμπη- Οφατουμαμπη)
Η ΠΣ θεωρούνται παλαιότερα νόσος επαγόμενη κυρίως από Τ λεμφοκύτταρα, παρότι, τα ολιγοκλωνικά αντισώματα που παράγονται στο ΕΝΥ από ενδοθηκική διέγερση των Β λεμφοκυττάρων και αποτελούν έναν από τους διαγνωστικούς δείκτες για τη νόσο. Τα τελευταία χρόνια αναδύεται ο σημαντικός ρόλος των Β λεμφοκυττάρων στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς της νόσου ιδίως της προϊούσας μορφής και προτείνονται αντι-Β θεραπείες τόσο για την υψηλής ενεργότητας διαλείπουσα ΠΣ όσο και την προϊούσα ΠΣ με κλινική ή απεικονιστική ενεργότητα
Η Οκρελιζουμάμπη (Ocrevus) είναι ενα anti-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα το οποιο μειώνει τα Β λεμφοκύτταρα.

Χορηγείται ενδοφλέβια κάθε 6μήνες με καλή ανοχή. Λόγω πιθανών αλλεργικών αντιδράσεων προτείνεται η χορήγηση αντισταμινικών και κορτιζόνης.

Οφατουμάμπη (Kesimpta) μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι επιτόπων των CD20 B λεμφοκυττάρων, με επακόλουθη μείωση τους. Χορηγείται υποδόρια μηνιαία.

Πρό έναρξης αντι Β θεραπειών, απαιτείται έλεγχος για ηπατιτιδα, Β C, HIV και φυματίωση.

Η φιγκολιμόδη (Gilenya) δρά ως αγωνιστής στους υποδοχείς της φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 (S1P). Υποδοχείς S1P βρίσκονται τόσο στα λεμφοκύτταρα στην περιφέρεια όσο και στα νευρικά κύτταρα του ΚΝΣ όπου παίζουν ρόλο στην νευρωνική διαφοροποίηση. Η φιγκολιμόδη αναστέλλει την μετακίνηση των λεμφοκυττάρων από τους λεμφαδένες, αποτρέποντας τα αυτοαντιδρώντα λεμφοκύτταρα να φτάσουν στο σημείο της φλεγμονής. Διαπερνά τον ΑΕΦ και δρά στο ολιγοδεντροκύτταρα μέσω ενεργοποίησης των S1P υποδοχέων. Χορηγείται p.os στους ασθενείς με διαλλείπουσα ΣΚΠ. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται βραδυκαρδία, ασυμπτωματική τρανσαμινασαιμία, ρινοφαρυγγίτιδα, διάρροια και η πρώτη χορήγηση του φαρμάκου γίνεται ενδονοσοκομειακά λόγω κινδύνου βραδυκαρδίας.

Οζανιμόδη (Zeposia)
Αποτελεί τροποιητή των υποδοχέων S1P1P5. Πλεονεκτεί έναντι της φιγκολιμοδης λόγω της αποτελεσματικότερης δρασης στο κεντρικό νευρικό και απουσία δράσεων σε άλλα όργανα. Ως προς την ασφάλεια, δεν παρουσιάζει βραδυκαρδία και λιγότερα περιστατικά εκφύλισης της ωχράς κηλίδας και λιγότερες ερπητικές λοιμώξεις σε σχέση με την φιγκολιμόδη. Χορηγείται p.os στους ασθενείς με διαλλείπουσα ΣΚΠ.

Κλαδριβίνη (Maveclad)
Αποτελει θεραπεία ανοσολογικής ανασύστασης. Χορηγείται σε ασθενείς με διαλείπουσα η προϊούσα ΠΣ υψηλής κλινικής και απεικονιστικής ενεργότητας ασθενείς και δρα μέσω μείωσης Β και Τ λεμφοκυττάρων και αναστολής σύνθεσης DNA

Συμπερασματικά, η κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών των διαφόρων μορφών της νόσου έχει αλλάξει θεαματικά την τελευταία δεκαετία την θεραπευτική προσέγγιση στην πολλαπλή σκλήρυνση διασφαλίζοντας την απουσία κλινικής και απεικονιστικής ενεργότητας στους ασθενείς με διαλλείπουσα ΠΣ καθώς και την σημαντική βελτίωση ασθενών με προϊούσα πορεία.

Παράλληλα η επιλογή της κατάλληλης θεραπείας για τον κάθε ασθενή σε συνδυασμό με την σχολαστική νευρολογική, απεικονιστική και εργαστηριακή παρακολούθηση έχει ως αποτέλεσμα την βέλτιστη κλινική ανταπόκριση και την εξάλειψη κινδύνου των δυνητικών ανεπιθύμητων ενεργειών ιδίως από τις πιο επιθετικές θεραπείες για την νόσο.

Βιβλιογραφία
1. Kappos L, Bates D, Hartung H, Havrdva E et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recomendations for patient selection. Lancet Neurol 2007;6:431-41
2. Gold R, Jawad A, Miller DH, Henderson DC, Fassas A, Fierz W, Hartung HP. Expert opinion: guidelines for the use of natalizumab in multiple sclerosis patients previously treated with immunomodulating therapies. J Neuroimmunol. 2007 Jul;187(1-2):156-8
3. Rommer PS, Milo R, Han MH, Satyanarayan S, Sellner J, Hauer L, Illes Z, Warnke C, Laurent S, Weber MS, Zhang Y, Stuve O. Immunological Aspects of Approved MS Therapeutics. Front Immunol. 2019 Jul 11;10:1564.
4. Cree BAC, Mares J, Hartung HP. Current therapeutic landscape in multiple sclerosis: an evolving treatment paradigm. Curr Opin Neurol. 2019 Jun;32(3):365-377. doi: 10.1097/WCO.0000000000000700. Erratum in: Curr Opin Neurol. 2019 Oct;32(5):782. PMID: 30985372.

Πηγη: https://hellenicmedicalreview.gr/

Το διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) περιλαμβάνει μία ετερογενή ομάδα μορφολογικά, γενετικά, και κλινικά διακριτών ασθενειών. Αν και περίπου τα δύο τρίτα των ασθενών θεραπεύονται μετά την αρχική θεραπεία, τα θεραπευτικά αποτελέσματα είναι πτωχά για τα υπόλοιπα άτομα που πάσχουν από DLBCL, γεγονός που εντείνει την ανάγκη κατανόησης του βιολογικού υποβάθρου της νόσου.

Κατόπιν μίας περιόδου δεκαετιών κατά την οποία δεν συνέβησαν σημαντικές εξελίξεις στο θεραπευτικό πεδίο του DLBCL, αρκετές υποσχόμενες θεραπείες για την αντιμετώπιση νεοδιαγνωσθέντων και υποτροπιάζοντων DLBCL έχουν εγκριθεί πρόσφατα ή βρίσκονται σε τελικό στάδιο ανάπτυξης συμπεριλαμβανομένων των «ενισχυμένων» μονοκλωνικών αντισωμάτων, των συζευγμάτων αντισωμάτων-φαρμάκων και θεραπειών που εμπλέκουν τα Τ-κύτταρα (Πίνακες 1 και 2). Σε αυτό το άρθρο, χρησιμοποιώντας ως βασική πηγή την ανασκόπηση των L.J. Nastoupil και N.L. Bartlett, η οποία δημοσιεύτηκε πολύ πρόσφατα στο διακριτό περιοδικό Journal of Clinical Oncology, θα παρουσιάσουμε το ταχέως εξελισσόμενο θεραπευτικό πεδίο του DLBCL.

Η έγκριση της χρήσης της ριτουξιμάμπης (rituximab, R) σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη και πρεδνιζόνη (σχήμα R-CHOP) το έτος 2006 σηματοδότησε την αρχή μιας νέας εποχής για τη θεραπεία του DLBCL. Η επιτυχημένη ιδέα της προσθήκης της στοχευμένης ανοσοθεραπείας σε ένα αποτελεσματικό σχήμα χημειοθεραπείας, χωρίς επακόλουθη σημαντική αύξηση της τοξικότητας, αποτέλεσε το παράδειγμα για τον σχεδιασμό κλινικών δοκιμών φαρμακευτικών παραγόντων κατά του DLBCL. Ταυτόχρονα, επιτυχημένες ερευνητικές προσπάθειες έχουν αποκαλύψει τη μοριακή ετερογένεια και τα μονοπάτια επιβίωσης του DCBCL, οδηγώντας στην ανακάλυψη νέων θεραπευτικών στόχων. Παρά την προκλινική αιτιολόγηση και τα ενθαρρυντικά προκαταρκτικά κλινικά δεδομένα, μια σειρά δοκιμών φάσης ΙΙΙ που προσέθεσαν μεμονωμένους φαρμακευτικούς παράγοντες όπως τη βορτεζομίμπη, τη λεναλιδομίδη, την ιμπρουτινίμπη, τον enzastaurin και τον εβερόλιμους στο θεραπευτικό σχήμα R-CHOP (ταυτόχρονα ή ως θεραπεία συντήρησης) σε υποσύνολα ασθενών, στρωματοποιημένων με βάση τα μοριακά χαρακτηριστικά των λεμφωμάτων, απέτυχαν να δείξουν κάποιο θεραπευτικό όφελος.

Αν και πολλές από τις νέες θεραπείες που περιγράφονται σε αυτήν την ανασκόπηση φαίνεται να μην βασίζονται σε μοριακά υποσύνολα όπως το κύτταρο προέλευσης (cell of origin, COO), οι συνεχείς προσπάθειες για την κατανόηση των προγνωστικών δεικτών της θεραπευτικής απόκρισης είναι κρίσιμες ώστε να διασφαλίζεται ότι η χρήση αυτών των νέων θεραπειών γίνεται σύμφωνα με τον πιο αποτελεσματικό, ασφαλή και οικονομικό τρόπο.

Η παθολογία και η θεραπευτικά υποσχόμενη μοριακή ταξινόμηση του DLBCL
Το DLBCL με μη ειδικούς χαρακτήρες (not otherwise specified, NOS)(DLBCL-NOS) το οποίο αποτελεί τον πιο κοινό υπότυπο του DLBCL, είναι το κύριο επίκεντρο αυτής της ανασκόπησης. Το σύστημα ταξινόμησης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (World Health Organization, WHO) και αυτό της Διεθνούς Συναινετικής Ταξινόμησης (International Consensus Classification, ICC) αναγνωρίζουν δύο μεταγραφικά καθορισμένους υποτύπους του DLBCL βάσει της κυτταρικής του προέλευσης (COO), τον υπότυπο GCB (Germinal Center B-cell-like) και τον ABC (Activated B-cell-like). Ανόμοια θεραπευτικά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί σε αυτούς τους υποτύπους DLBCL κατόπιν θεραπειών πρώτης γραμμής με ανθρακυκλίνη, με τον υπότυπο ABC να προμηνύει χειρότερη πρόγνωση. Η διαφορετική βιολογία των δύο υποτύπων DLBCL υπαινισσόταν ότι οι στοχευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις μπορεί να βελτίωναν τις κλινικές εκβάσεις, καθιστώντας τη διάκριση του υπότυπου DLBCL ως κλινικά σημαντική.

Στην κλινική πράξη, αλγόριθμοι που βασίζονται στην ανοσοϊστοχημεία, όπως ο αλγόριθμος Hans, χρησιμοποιούνται για τη διάκριση των περιπτώσεων DLBCL ως υποτύπου GCB ή μη GCB (ABC και αταξινόμητοι υπότυποι), σε συμφωνία περίπου 80% με το προφίλ γονιδιακής έκφρασης του λεμφώματος.

Δημοσιευμένη το 2022, η πέμπτη έκδοση της ταξινόμησης του λεμφώματος κατά WHO αναγνωρίζει πλέον 17 συγκεκριμένες οντότητες ως λεμφώματα από μεγάλα Β-κύτταρα (large B-cell lymphomas, LBCLs) με έξι νέες ή τροποποιημένες ονομασίες. Με βάση το μοναδικό και ομοιόμορφο προφίλ γονιδιακής έκφρασης, οι περιπτώσεις DLBCL ή τα υψηλού βαθμού λεμφώματα από Β-κύτταρα (high-grade B-cell lymphoma, HGBCL) με αναδιατάξεις στα γονίδια MYC και BCL2 αποτελούν πλέον μια διακριτή οντότητα, ενώ η περίπτωση του πιο ετερογενούς DLBCL με αναδιατάξεις των γονιδίων MYC και BCL6 ομαδοποιείται με το DLBCL-NOS ή το HGBCL-NOS. Επίσης, σύμφωνα με τα νέα κριτήρια ICC, διακρίνονται δύο κατηγορίες HGBCL-double hit (DH, όρος που χρησιμοποιείται για τη διπλή θετικότητα σε επίπεδο γονιδιακών αναδιατάξεων), αυτές των HGBCL-DH που φέρουν αναδιατάξεις στο γονίδιο BCL2 ή στο BCL6. Ο νέος όρος «ομπρέλα», “large B-cell lymphoma of immune-privileged sites” (λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα «ανοσολογικά προνομιακών» σημείων), περιλαμβάνει επιθετικά λεμφώματα από Β-κύτταρα που εμφανίζονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), στο τμήμα του υαλοειδούς-αμφιβληστροειδούς και στους όρχεις ανοσοϊκανών ασθενών.

Άλλες προσθήκες στην ταξινόμηση DLBCL κατά WHO περιλαμβάνουν το HGBCL με χρωμοσωμική εκτροπή 11q (παλαιότερα γνωστό ως λέμφωμα τύπου Burkitt με χρωμοσωμική εκτροπή 11q), το λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα (large B-cell lymphoma, LBCL) που σχετίζεται με το ινώδες (fibrin-associated LBCL, το οποίο παλαιότερα αναγνωριζόταν ως υπότυπος DLBCL-NOS που σχετιζόταν τη χρόνια φλεγμονή), το LBCL που σχετίζεται με υπερφόρτωση υγρών (fluid overload-associated LBCL, το οποίο γενικά επηρεάζει τα ηλικιωμένα άτομα που παρουσιάζουν λέμφωμα που αφορά την υπεζωκοτική κοιλότητα) και το λέμφωμα μεσοθωρακίου γκρίζας ζώνης (mediastinal gray zone lymphoma). Το σύστημα ταξινόμησης ICC επίσης περιλαμβάνει αρκετούς υποτύπους DLBCL που σχετίζονται με τους ιούς EBV (Epstein–Barr virus) και HHV-8 (Human Herpesvirus-8). Αν και αυτές οι ονομασίες μπορεί να παρέχουν κάποιες προγνωστικές πληροφορίες, ο τρόπος με τον οποίο επηρεάζουν τη θεραπευτική φροντίδα των ασθενών είναι ακόμα υπό διερεύνηση.

Εκτενείς γονιδιωματικές αναλύσεις ανίχνευσαν τουλάχιστον 5 γενετικούς υποτύπους DLBCL στους οποίους εμπλέκονται διαφορετικοί πιθανοί γενετικοί/μοριακοί παράγοντες που καθοδηγούν την εξέλιξη της νόσου και σηματοδοτικά μονοπάτια που μπορούν να εκμεταλλευτούν θεραπευτικά. Πιο συγκεκριμένα, βάσει μίας γονιδιωματικής ανάλυσης ανιχνεύτηκαν τέσσερις υποομάδες που ονομάστηκαν MCD (μεταλλάξεις στα γονίδια MYD88L265P and CD79B), ΒΝ2 (συντήξεις στο BCL6 και μεταλλάξεις στο NOTCH2), Ν1 (μεταλλάξεις στο NOTCH1) και EZB (μετατοπίσεις στα EZH2 και BCL2).

Οι υποομάδες NB2 και EZB σχετίστηκαν με καλύτερες κλινικές εκβάσεις. Μία άλλη εκτενής γονιδιωματική ανάλυση αναγνώρισε 5 υποομάδες: την «cluster 1» (παραλλαγές στο γονίδιο BCL6 και μεταλλάξεις στο NOTCH2), την «cluster 2» (μεταλλάξεις στο TP53 και απώλεια αντίγραφου 17p), την «cluster 3» (μεταλλάξεις στα BCL2, KMT2D, CREBBP και EZH2), την «cluster 5» (μετάλλαξη MYD88L265P, αναστολή της σημαδότησης BCR) και την «cluster 0» (μη καθορισμένα μόρια-καθοδηγητές της νόσου). Η συγκεκριμένη ανάλυση εντόπισε ευνοϊκότερες εκβάσεις για τα DLBCLs υποτύπου ABC και φτωχότερες εκβάσεις για τα DLBCLs υποτύπου GCB. Όλες οι ανωτέρω νέες ταξινομήσεις υπόσχονται μελλοντικά την εφαρμογή εξατομικευμένων στοχευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Κρίσιμο στοιχείο για την επιτυχία αυτής της προσέγγισης είναι η δημιουργία ενός τυποποιημένου κλινικού εργαλείου που θα μπορεί να προσδιορίζει αποτελεσματικά τα υποσύνολα των ασθενών βάσει αυτών των γενετικών αλλοιώσεων και θα επιτρέπει τη συμμετοχή τους σε κλινικές δοκιμές φαρμάκων που στοχεύουν τις συγκεκριμένες γενετικές αλλοιώσεις.

Προγνωστικοί παράγοντες
Προγνωστικά, ο υπολογισμός του κινδύνου εκτιμάται κυρίως με τη χρήση κλινικών παραγόντων, με τον επικυρωμένο Διεθνή Προγνωστικό Δείκτη (International Prognostic Index, IPI) να αποτελεί το πρωταρχικό κλινικό εργαλείο για την πρόγνωση και τη στρωματοποίηση των ασθενών στις κλινικές δοκιμές. Οι τιμές του ΙPI διαμορφώνονται με τον συνυπολογισμό 5 δυσμενών προγνωστικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, του σταδίου της νόσου, της κατάστασης ικανότητας, των επιπέδων της γαλακτικής αφυδρογονάσης (lactase dehydrogenase, LDH) στον ορό και του αριθμού των εξωλεμφαδενικών θέσεων.

Ο δείκτης IPI του Αμερικανικού National Comprehensive Cancer Network (NCCN) μπορεί να διακρίνει καλύτερα ασθενείς με χαμηλού και υψηλού κινδύνου DLBCL χρησιμοποιώντας τους εξής πέντε παράγοντες: κατηγοριοποίηση ηλικίας (<40, 40-60, >60-75, και >75 χρόνια), κανονικοποιημένα επίπεδα LDH (1, >1-3, >3), στάδιο νόσου, κατάσταση ικανότητας, και προσβολή του μυελού των οστών, του ΚΝΣ, του πνεύμονος, του ήπατος ή του γαστρεντερικού σωλήνα. Ο δείκτης IPI κατά NCCN συνδυάζει τον κλασσικό IPI με την εμπλοκή των νεφρών ή των επινεφριδίων και εκτιμά τον κίνδυνο υποτροπής του ΚΝΣ με το θεραπευτικό σχήμα R-CHOP (<1% για τιμές 0-1, 3%-4% για τιμές 2-3, 10%-12% για τιμές 4-6, 15% για τιμή 5, και 32% για τιμή 6).

Οι περιορισμοί των υπάρχοντων προγνωστικών μοντέλων έγκεινται στην αδυναμία διάκρισης της βιολογικής ετερογένειας ή των γενετικών υποομάδων των DLBCL ώστε να καθοδηγηθεί η λήψη θεραπευτικών επιλογών της Ιατρικής Ακριβείας.

Θεραπευτικές προσεγγίσεις Ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία και εμφανίζουν περιορισμένου σταδίου νόσο
Περίπου 25-30% των ασθενών διαγιγνώσκονται με περιορισμένου σταδίου DLBCL και για αυτά τα άτομα το θεραπευτικό σχήμα R-CHOP επιφέρει εξαιρετικά αποτελέσματα, με την 5-ετή επιβίωση δίχως εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS) μεταξύ αυτών των ασθενών να είναι 80-90% αναλόγως των παραγόντων κινδύνου. Ο πρωταρχικός στόχος των περισσότερων κλινικών μελετών στη νόσο περιορισμένου σταδίου έχει υπάρξει ο καθορισμός του ρόλου της ακτινοθεραπείας και ο βέλτιστος αριθμός των κύκλων χημειοθεραπείας. Παράγοντες που είναι ειδικοί για τα νοσούντα άτομα και την πάθηση, όπως η ηλικία, η τοποθεσία εμφάνισης και το μέγεθος του όγκου, είναι σημαντικοί για τον καθορισμό της θεραπευτικής στρατηγικής που θα ακολουθηθεί μεταξύ των επιλογών της συνδυαστικής θεραπείας, της R-CHOP των 4 έναντι 6 κύκλων ή μίας προσέγγισης κατευθυνόμενης από την τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (positron emission tomography, PET).

Η αξιολόγηση της βέλτιστης θεραπευτικής επιλογής για το DLBCL περιορισμένου σταδίου περιπλέκεται από το σταθερό εύρημα των όψιμων υποτροπών. Σε αντίθεση με τη νόσο προχωρημένου σταδίου, στο περιορισμένο στάδιο τουλάχιστον οι μισές των υποτροπών συμβαίνουν μετά από 2 χρόνια. Η κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ SWOG S0014 σε ασθενείς με νόσο περιορισμένου σταδίου και τουλάχιστον έναν δυσμενή παράγοντα κινδύνου διερεύνησε τη χορήγηση 4 κύκλων ριτουξιμάμπης (R), 3 κύκλων CHOP και 40-46 Gy ακτινοθεραπείας προσβεβλημένου πεδίου (μόνο στα σημεία εμφάνισης των λεμφωμάτων, involved field radiation therapy, IFRT). Παρά το βελτιωμένο 4-ετές PFS (88% έναντι 78%) και τη βελτιωμένη συνολική επιβίωση (overall survival, OS, 92% έναντι 88%) σε σύγκριση με τα ιστορικά δεδομένα αναφοράς ασθενών που έλαβαν θεραπεία δίχως ριτουξιμάμπη, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά στο PFS ή το OS με ένα διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 11,1-11,7 χρόνων, καταδεικνύοντας ότι ένα συντομευμένο σχήμα R-CHOP και IFRT δεν μπορεί να μετριάσει τον συνεχή κίνδυνο υποτροπής. Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τη σημασία της μακροχρόνιας παρακολούθησης των ασθενών με περιορισμένου σταδίου νόσο, και παρά τα ευνοϊκά αποτελέσματα της θεραπείας κατά τα πρώτα 2 έως 5 έτη, μπορεί να είναι απαραίτητη η υιοθέτηση νεότερων θεραπευτικών προσεγγίσεων.

Σε αντίθεση με τα προηγούμενα, οι περισσότερες πρόσφατες μελέτες καταδεικνύουν ότι 4 κύκλοι του σχήματος R-CHOP μόνο αποτελούν μία αποτελεσματική προσέγγιση για τη νόσο περιορισμένου σταδίου. Στη μελέτη FLYER έγινε τυχαία ανάθεση ασθενών με χαμηλού κινδύνου και περιορισμένου σταδίου νόσο (ηλικία 18-60 έτη, φυσιολογικά επίπεδα LDH, μέγεθος όγκου <7,5 cm) σε θεραπεία με R-CHOP 6 κύκλων ή R-CHOP 4 κύκλων σε συνδυασμό με 2 κύκλους R.

Η θεραπεία με 4 κύκλους R-CHOP ήταν μη κατώτερη σε σχέση με αυτή των 6 κύκλων (3-ετές PFS 96% έναντι 93%, αντίστοιχα), ενώ λιγότερες αιματολογικές και μη αιματολογικές τοξικότητες παρατηρήθηκαν με τους 4 κύκλους θεραπείας. Μία άλλη κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ, η SWOG S1001, επίσης αξιολόγησε τη θεραπεία με 4 κύκλους R-CHOP αλλά συμπεριέλαβε έναν ενδιάμεσο έλεγχο με PET μετά από 3 κύκλους θεραπείας σε ασθενείς με μη ογκώδη (<10 cm) νόσο. Τα νοσούντα άτομα με αρνητική PET (Deauville score: 1-3) έλαβαν έναν επιπλέον κύκλο R-CHOP, ενώ τα νοσούντα άτομα με θετική PET (n=14, 11%) έλαβαν ακτινοθεραπεία ακολουθούμενη από ακτινο-χημειοθεραπεία με ibritumomab tiuxetan.

Το 5-ετές PFS ήταν όμοιο μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών, όντας 86% για τα άτομα με θετική PET έναντι 89% για αυτά με αρνητική PET. Αντίστοιχα αποτελέσματα ανέφερε και μία άλλη αναδρομική μελέτη κοόρτης 319 ασθενών με μη ογκώδη (> 10 cm), περιορισμένου σταδίου DLBCL, στην οποία το 5-ετές PFS βρέθηκε να είναι 88% για τα νοσούντα άτομα που έλαβαν 4 κύκλους R-CHOP και τα οποία είχαν αρνητικά αποτελέσματα κατά την ενδιάμεση PET κατόπιν των 3 κύκλων θεραπείας. Μεταξύ των ασθενών που είχαν θετική PET, το 93% έλαβε IFRT και για αυτά τα άτομα το 5-ετές PFS ήταν 74%. Οι δύο προαναφερθείσες μελέτες καταδεικνύουν ότι η χορήγηση συμπληρωματικής ακτινοθεραπείας μπορεί να είναι ένα επαρκές πρώτο βήμα για τα νοσούντα άτομα με ενδιάμεση θετική PET, ωστόσο ο περιορισμένος αριθμός ασθενών αποκλείει την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων για αυτή την υποομάδα ασθενών. Το σχήμα R-CHOP 4 κύκλων είναι κατάλληλο για νοσούντα άτομα με περιορισμένου σταδίου και μη ογκώδη νόσο με ενδιάμεση αρνητική PET ή σε νοσούντα άτομα χαμηλότερου κινδύνου και νεαρότερης ηλικίας χωρίς ενδιάμεση PET.

Τα δεδομένα είναι περισσότερο περιορισμένα στην αντιμετώπιση των ασθενών με ογκώδη νόσο σταδίου I/II. Οι προαναφερθείσες μελέτες που συστήνουν τη χορήγηση 4 κύκλων R-CHOP χωρίς ακτινοθεραπεία δεν είχαν συμπεριλάβει νοσούντα άτομα με ογκώδη (<7,5-10 cm) νόσο. Η κλινική δοκιμή UNFOLDER συνέκρινε το σχήμα R-CHOP 6 κύκλων με ή χωρίς ακτινοθεραπεία σε νοσούντα άτομα με περιορισμένου σταδίου, ογκώδη (>7,5 cm) νόσο. Αν και η μελέτη διακόπηκε πρόσφατα, το 3-ετές PFS και το OS ήταν όμοια μεταξύ των ασθενών.

To όφελος της ακτινοθεραπείας μετά από ένα πλήρες σχήμα R-CHOP για τα νοσούντα άτομα με ογκώδη νόσο παραμένει ασαφές, αλλά η χορήγηση ακτινοθεραπείας αποτελεί μία λογική επιλογή για τα άτομα με ενδιάμεση ή κατόπιν λήξης της θεραπείας θετική PET. Αναδρομικές μελέτες κοορτών καταδεικνύουν ότι η προγνωστική επίπτωση της κυτταρικής προέλευσης (COO), της διπλής έκφρασης των πρωτεϊνών MYC και BCL2 και των αναδιατάξεων των γονιδίων MYC, BCL2 και BCL6 είναι λιγότερο επιδραστική μεταξύ των ατόμων με περιορισμένου σταδίου νόσο, με αυτά τα άτομα να παρουσιάζουν όμοια θεραπευτικά αποτελέσματα με άτομα που είχαν περιορισμένου σταδίου DLBCL-NOS.

Ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία και εμφανίζουν προχωρημένη νόσο
Τα ποσοστά της πλήρους ανταπόκρισης (complete response, CR), της επιβίωσης χωρίς συμβάματα (event-free survival, EFS) και του OS βελτιώθηκαν σημαντικά με την προσθήκη της ριτουξιμάμπης στο σχήμα CHOP σε ασθενείς ηλικίας 60-80 έτη με προχωρημένο νόσο που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία – βάσει αυτών των αποτελεσμάτων το σχήμα R-CHOP καθιερώθηκε ως την προτιμώμενη θεραπευτική προσέγγιση σε αυτή την ομάδα ασθενών. Παρόλο που περισσότερο από τα μισά νεοδιαγνωσθέντα άτομα με προχωρημένου σταδίου νόσο θεραπεύονται με το σχήμα R-CHOP, πολυάριθμες προσεγγίσεις έχουν διερευνηθεί για την περαιτέρω βελτίωση των αποτελεσμάτων του σχήματος R-CHOP, συμπεριλαμβανομένων της εντατικοποίησης της χημειοθεραπείας, της ενίσχυσης του αντισώματος κατά του αντιγόνου CD20 ή της προσθήκης στοχευμένης θεραπείας ανάλογα με την υποκείμενη βιολογία του όγκου.

Σε νοσούντα άτομα ηλικίας 18-59 ετών με χαμηλού ή ενδιάμεσου κινδύνου νόσο, το εντατικοποιημένο σχήμα της ριτουξιμάμπης, της δοξορουβικίνης (75 mg/m2), της κυκλοφωσφαμίδης (1.200 mg/m2), της βινδεσίνης, της μπλεομυκίνης και της πρεδνιζόνης (σχήμα R-ACVBP), χορηγούμενο κάθε δύο εβδομάδες για 4 κύκλους και ακολουθούμενο από μεθοτρεξάτη (3 mg/m2) x 2 κύκλους, ριτουξιμάμπη-ιφωσφαμίδη (1.500 mg/m2), ετοποσίδη (300 mg/m2) x 4 κύκλους και κυταραβίνης x 2 κύκλους, είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση των PFS και OS συγκριτικά με το σχήμα R-CHOP (3-ετές EFS 81% έναντι 67%, αντίστοιχα), ωστόσο, με σημαντικά αυξημένη αιματολογική τοξικότητα.

Ως εκ τούτου, και λόγω της πολυπλοκότητας του, το συγκεκριμένο σχήμα αποτέλεσε μία λιγότερο «ελκυστική» θεραπευτική επιλογή για τα άτομα με χαμηλού κινδύνου νόσο. Άλλες προσπάθειες εντατικοποίησης της θεραπείας (χορήγηση υψηλότερης δόσης, αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων) αποδείχτηκαν ανεπιτυχείς. Η μελέτη RICOVER 60 έδειξε ότι η προσαρμοσμένη στην ανταπόκριση προσθήκη χημειοθεραπείας πέρα από τους 6 κύκλους δεν δικαιολογείτο, μιας και το σχήμα 8 κύκλων της R-CHOP για τα άτομα με μερική ανταπόκριση, μετά από τη χορήγηση 4 κύκλων, δεν ήταν ανώτερο αυτού των 6 κύκλων.

Σε μία προσπάθεια να μειωθεί η τοξικότητα ενώ εντατικοποιείται η θεραπεία, το προσαρμοσμένο σχήμα της ετοποσίδης, πρεδνιζόνης, βινκριστίνης, κυκλοφωσφαμίδης και δοξορουμπικίνης (DA [dose-adjusted]-EPOCH) σε συνδυασμό με τη ριτουξιμάμπη δεν βελτίωσε το PFS ή το OS συγκριτικά με το σχήμα R-CHOP, ενώ ήταν και περισσότερο τοξικό. Η εντατικοποίηση της χημειοθεραπείας δεν έχει αποδειχτεί μία αποτελεσματική στρατηγική μετά από τη θεραπεία με το σχήμα R-CHOP.

Η καλύτερη κατανόηση της βιολογίας του λεμφώματος οδήγησε στο σχεδιασμό μελετών που διερεύνησαν τη θεραπευτική εκμετάλλευση μονοπατιών-στόχων στους υποτύπους DLBCL εκτός του GCB. Οι υπότυποι DLΒCL εκτός του GCB επιδεικνύουν μία αυξανόμενη εξάρτηση στη σηματοδότηση του πυρηνικού παράγοντα κάππα βήτα (NF-κΒ) – παρόλα αυτά, η προσθήκη βορτεζομίμπης στο R-CHOP δεν βελτίωσε τα θεραπευτικά αποτελέσματα. Από την άλλη, η λεναλιδομίδη έχει επιδείξει επιλεκτικά δραστικότητα στον υπότυπο ABC.

Μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ έδειξε τη βελτίωση του PFS με την προσθήκη της λεναλιδομίδης στο σχήμα R-CHOP άσχετα από την κυτταρική προέλευση (COO) του DLBCL, με αυτά τα αποτελέσματα, ωστόσο, να μην επιβεβαιώνονται σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ. Η μελέτη PHOENIX διερεύνησε τη συνδυαστική χρήση της ιμπρουτινίμπης με το σχήμα R-CHOP σε υποτύπους DLBCL εκτός του GCB, και παρόλο που τα αποτελέσματα ήταν αρνητικά, τα νεαρότερα άτομα (<60 έτη) έδειξαν βελτιωμένο EFS, PFS και OS με την ιμπρουτινίμπη, υποδεικνύοντας τη διαφορετική βιολογία της νόσου ή την ανεκτικότητα στα νεαρότερα νοσούντα άτομα. Στα μεγαλύτερης ηλικίας άτομα, τα θεραπευτικά αποτελέσματα ήταν χειρότερα με την ιμπρουτινίμπη, πιθανώς εξαιτίας της αυξημένης τοξικότητας της θεραπείας.

Μία αναδρομική ανάλυση της μελέτης PHOENIX αποκάλυψε ότι ασθενείς με DLBCL των γενετικών υποτύπων MCD και N1 είχαν 3-ετές EFS της τάξης του 100% με την ιμπρουτινίμπη + R-CHOP. Η εν εξελίξει κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ ESCALADE (NCT04529772) διερευνά το σχήμα R-CHOP 6 κύκλων με ή χωρίς ακαλαμπρουτινίμπη σε ασθενείς 70 ετών και νεαρότερων με DLBCL εκτός του υποτύπου GCB. Η βιολογική ετερογένεια του DLBCL μπορεί να ευθύνεται για τα αρνητικά αποτελέσματα αυτών των προαναφερθείσων μελετών οι οποίες καθοδηγήθηκαν από συγκεκριμένους βιοδείκτες. Συνεπώς, η ακριβής και αποτελεσματική διάκριση των γενετικών υποομάδων του DLBCL βάσει βιοδεικτών είναι επιθυμητή για την επόμενη γενιά των κλινικών δοκιμών.

Τα πρώτα θετικά θεραπευτικά αποτελέσματα σε κλινική δοκιμή πρώτης γραμμής μετά από την προσθήκη της ριτουξιμάμπης στο σχήμα CHOP δημοσιεύτηκαν στη μελέτη φάσης ΙΙΙ POLARIX, η οποία έδειξε ότι ο παράγοντας πολατουζουμάμπη βεδοτίνη σχετίστηκε με ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (objective response rate, ORR) της τάξης του 52% σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό (relapsed/refractory, R/R) DLBCL. Πρόσφατα μάλιστα, εγκρίθηκε η χρήση του σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη-βενδαμουστίνη για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος DLBCL.

Στη μελέτη POLARIX, έγινε τυχαία ανάθεση ασθενών ηλικίας 18-80 ετών με νεοδιαγνωσθέν, de novo DLBCL και IPI ≥ 2 σε θεραπεία με πολατουζουμάμπη συν R-CHP (παράλειψη της βινκριστίνης για την αποφυγή επικαλυπτόμενης περιφερικής νευροπάθειας) ή R-CHOP. Ο συνδυασμός της πολατουζουμάμπης-R-CHP σχετίστηκε με ανώτερο PFS σε σχέση με το σχήμα με R-CHOP (2-ετές PFS 77% έναντι 70%), ενώ τα δύο σχήματα είχαν παρόμοιο προφίλ τοξικότητας και καμία διαφορά στο 2-ετές OS (88,7% έναντι 88,6%). Παρόλο που η μελέτη δεν είχε σχεδιαστεί ώστε να αξιολογήσει συγκεκριμένες υποομάδες ασθενών, τα άτομα που ήταν >60 ετών, άρρενες, με IPI ≥ 3 και με υπότυπο DLBCL-ABC φάνηκε να ωφελούνται περισσότερο από την αντικατάσταση της βινκριστίνης από την πολατουζουμάμπη (σχήμα P-R-CHP).

Τα υψηλού βαθμού λεμφώματα HGBCL με αναδιατάξεις στα γονίδια MYC και BCL2 και/ή BCL6 (λεμφώματα double- ή triple-hit) έχουν συσχετιστεί με πτωχή πρόγνωση μετά από τη θεραπεία με R-CHOP σε αρκετές αναδρομικές μελέτες. Είναι άγνωστο εάν υπάρχει μία ιδανικότερη θεραπευτική προσέγγιση για αυτή την υποομάδα ασθενών δεδομένου ότι σε προοδευτικές μελέτες αυτά τα άτομα υπο-αντιπροσωπεύονται. Βάσει μίας μικρής πολυκεντρικής μελέτης φάσης ΙΙ του σχήματος DA-EPOCH-R (dose-adjusted etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin και rituximab) σε DLBCL με αναδιατάξεις MYC, στην οποία το 4-ετές EFS ήταν 71%, το θεραπευτικό σχήμα DA-EPOCH-R αποτελεί την καθιερωμένη επιλογή για λεμφώματα double- ή triple-hit.

Άλλες προσεγγίσεις που διερευνώνται για τη θεραπεία των συγκεκριμένων επιθετικών λεμφωμάτων είναι η χρήση της βενετοκλάξης και θεραπειών με Τ λεμφοκύτταρα που φέρουν χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (chimeric antigen receptor T cells, CAR-T).

Δύο άλλοι υποπληθυσμοί ασθενών που υπο-αντιπροσωπεύονται στις προοδευτικές μελέτες είναι τα ηλικιωμένα άτομα (>75 ετών) και τα άτομα που εξαιτίας συννοσηροτήτων δεν είναι κατάλληλα για θεραπευτικές προσεγγίσεις βασιζόμενες στην ανθρακυκλίνη.

Με βάση τα μέχρι τώρα συσσωρευμένα δεδομένα, η χρήση μετριασμένων δόσεων χημειοθεραπείας (R-mini-CHOP) φαίνεται να ωφελεί τα ηλικιωμένα άτομα και να σχετίζεται με καλό προφίλ ασφαλείας. Για τα άτομα με συννοσηρότητες (πχ. κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας < 40-45%), προτείνεται η εξέταση του ενδεχομένου αντικατάστασης της δοξορουβικίνης με ετοποσίδη ή γεμσιταβίνη. Επιπρόσθετα, ένα άλλο αμφιλεγόμενο και υπομελετημένο ζήτημας στο DLBCL αποτελεί η προφύλαξη του ΚΝΣ. Αρκετές αναδρομικές μελέτες έχουν υποδείξει ότι η αξία της ενδοραχιαίας ή υψηλής δόσης ενδοφλέβιας μεθοτρεξάτης είναι περιορισμένη ως προς την προφύλαξη του ΚΝΣ. Η κλινική απόφαση να δοθεί προτεραιότητα στην προφύλαξη του ΚΝΣ πρέπει να λαμβάνεται εξατομικευμένα, με βάση τα χαρακτηριστικά του κάθε ατόμου που νοσεί με DLBCL.

Πρωτοπαθής, ανθεκτική νόσος και πρώιμη υποτροπή
To 1995, η ερευνητική ομάδα PARMA καθιέρωσε τον ρόλο της αυτόλογης μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων (autologous stem-cell transplant, ASCΤ) σε ασθενείς με χημειοευαίσθητο υποτροπιάζον λέμφωμα (μη-Hodgkin). Δυστυχώς, περίπου τα μισά άτομα που είναι κατάλληλα βάσει ηλικίας για ASCT δεν προλαβαίνουν να πραγματοποιήσουν τη θεραπεία εξαιτίας της ανθεκτικότητας της νόσου και της ζοφερής πρόγνωσης.

Με τα καθιερωμένα θεραπευτικά σχήματα δεύτερης γραμμής όπως αυτό της ριτουξιμάμπης, ιφωσφαμίδης, ετοποσίδης και καρβοπλατίνης ή αυτό της ριτουξιμάμπης, δεξαμεθαζόνης, υψηλής δόσης κυταβαρίνης και σισπλατίνης, ακολουθούμενα από ASCT στα ανταποκρινόμενα στη θεραπεία άτομα, το προσδοκώμενο 3-ετές EFS είναι 20%.

Οι χειρότερες εκβάσεις αφορούν άτομα με πρωτοπαθή, ανθεκτική νόσο και αυτά που υποτροπιάζουν μέσα στους 12 μήνες κατόπιν της αρχικής θεραπείας, με αυτές τις υποομάδες των ασθενών να συνιστούν περίπου τα 2/3 των ασθενών που έχουν R/R DLBCL.

Βάσει των ενθαρρυντικών αποτελεσμάτων σε ασθενείς με R/R DLBCL μετά από τουλάχιστον δύο γραμμές θεραπείας, υπήρχε διαδεδομένος ενθουσιασμένος για την αξιολόγηση της θεραπείας κυττάρων CAR-T ως δεύτερης γραμμής θεραπεία. Τρεις τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες συμπεριέλαβαν ασθενείς με DLBCL που ήταν ανθεκτικό ή υποτροπιάζον όχι περισσότερο από 12 μήνες μετά από την χημειοανοσοθεραπεία πρώτης γραμμής: η ZUMA-7, η TRANSFORM και η BELINDA, με την κάθε μία να διερευνά εάν η θεραπεία CAR-T με Τ-λεμφοκύτταρα κατά του CD19 είναι κατάλληλη ως δεύτερης γραμμής προσέγγιση σε ασθενείς που προορίζονται για ASCT.

Οι δοκιμές ZUMA-7 και TRANSFORM πέτυχαν τους πρωταρχικούς τους στόχους για το EFS. Στη μελέτη ZUMA-7, 359 ασθενείς έλαβαν τυχαία είτε θεραπεία με axicabtagene ciloleucel (axi-cel, το οποίο είναι ένα γενετικά τροποποιημένο ανοσοθεραπευτικό προϊόν αυτόλογων T-κυττάρων) ή την καθιερωμένη φροντίδα (standard of care, SOC) με 2 ή 3 κύκλους χημειοανοσοθεραπείας βασιζόμενης στην πλατίνα. Τα άτομα με χημειοευαίσθητη νόσο προχώρησαν σε λήψη θεραπείας ASCT. Δεν επιτράπηκε η «θεραπεία γέφυρας» (bridging therapy) με την εξαίρεση των κορτικοστεροειδών κατά την αναμονή παρασκευής της θεραπείας, και σε αντίθεση με τις άλλες μελέτες, δεν επιτράπηκε επίσης η διασταύρωση των ομάδων των ασθενών (crossover).

Με μία διάμεση παρακολούθηση 24,9 μηνών, η θεραπεία με axi-cel είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση των τιμών CR (65% έναντι 32%) και του 2-ετούς EFS (41% έναντι 16%). Στη μελέτη TRANSFORΜ, 184 ασθενείς με R/R DLBCL έλαβαν τυχαία είτε lisocabtagene maraleucel (liso-cel, η οποία είναι μία γενετικά τροποποιημένη αυτόλογη κυτταρική ανοσοθεραπεία έναντι του CD19 με ένα συνδιεγερτικό μόριο 41BB) είτε 3 κύκλους καθιερωμένης (SOC) χημειοανοσοθεραπείας βασιζόμενης στην πλατίνα. Τα άτομα που έλαβαν τυχαία θεραπεία CAR-T μπορούσαν να λάβουν έναν κύκλο «θεραπείας γέφυρας» με χημειοθεραπεία πλατίνας.

Με τη διάμεση παρακολούθηση να είναι 6,2 μήνες, η θεραπεία με liso-cel οδήγησε σε σημαντική βελτίωση του EFS (διάμεση τιμή 10,1 έναντι 2,3 μήνες). Παρόλο που η μελέτη BELINDA έγινε σε έναν παρόμοιο πληθυσμό ασθενών, η θεραπεία με tisagenlecleucel (tisa-cel) και τη βέλτιστη «θεραπεία γέφυρας» έναντι της χημειοθεραπείας διάσωσης και ASCT δεν σχετίστηκε με διαφορά στις τιμές του CR (28,4% έναντι 27,5%) ή του διάμεσου EFS (3 μήνες και για τις δύο θεραπείες). Πιθανές εξηγήσεις αυτών των διφορούμενων αποτελεσμάτων περιλαμβάνουν τον ορισμό του EFS σε κάθε μελέτη, τον παρατεταμένο χρόνο μέχρι την έγχυση των κυττάρων (διάμεση τιμή: 52 μέρες), το υψηλότερο ποσοστό ασθενών με HGBCL και τιμή IPI ίση με 2-5 στο σκέλος του tisa-cel και τη χαμηλότερη αποτελεσματικότητα της θεραπείας tisa-cel.

‘Όπως ήταν αναμενόμενο σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών, λιγότερο από τα μισά νοσούντα άτομα (32-45,6%) έλαβαν θεραπεία με ASCT στο σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας και στις 3 μελέτες. Οι θεραπείες με axi-cel και liso-cel έχουν λάβει έγκριση από τον FDA ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για ασθενείς με πρωτοπαθή ανθεκτική ή πρώιμα υποτροπιάζουσα νόσο. Παρόλο που η θεραπεία κυττάρων CAR-T ως δεύτερης γραμμής θεραπεία αντιπροσωπεύει μία εξέλιξη στο πεδίο της θεραπείας του πρωτοπαθούς ανθεκτικού και πρώιμα υποτροπιάζοντος DLBCL, η πρόγνωση για τα νοσούντα άτομα παραμένει πτωχή καθώς λιγότερο από 40% των ασθενών παρουσιάζει μακροπρόθεσμη ύφεση της νόσου.

Μία άλλη μελέτη, η δοκιμή φάσης ΙΙ PILOT, αξιολόγησε τη θεραπεία με liso-cel ως δεύτερης γραμμής θεραπεία σε ενήλικα άτομα με R/R DLBCL που δεν ήταν κατάλληλα για ASCT βάσει της ηλικίας, της κατάστασης ικανότητας ή των συννοσηροτήτων τους, ανεξάρτητα από τον χρόνο μέχρι την υποτροπή. Με μία διάμεση παρακολούθηση 12,3 μηνών, 54% των ασθενών ανταποκρίθηκε πλήρως στη θεραπεία, το διάμεσο PFS ήταν 9 μήνες και το διάμεσο OS δεν επετεύχθη. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, η χορήγηση θεραπείας με liso-cel θα μπορούσε να εξετάζεται σε άτομα που δεν είναι υποψήφια για ASCT.

Θεραπείες κυττάρων CAR-T ως τρίτης γραμμής θεραπεία ή μεταγενέστερα αυτής
Οι τρεις προαναφερθείσες αυτόλογες θεραπείες κυττάρων CAR-T έναντι του CD19, οι axi-cel, tisa-cel και liso-cel, έχουν λάβει έγκριση για χρήση σε ενήλικα νοσούντα άτομα με DLBCL που έχουν αποτύχει να ανταποκριθούν σε τουλάχιστον δύο γραμμές θεραπείας με βάση τα αποτελέσματα μελετών φάσης ΙΙ που είχαν μόνο ένα σκέλος.

Αυτές οι μελέτες κατέδειξαν ότι 35-40% των ασθενών με R/R DLBCL στο περιβάλλον της τρίτης γραμμής θεραπείας ή και μετά από αυτή μπορούν να θεραπευτούν, γεγονός που αποτελεί μία σημαντική βελτίωση συγκριτικά με την 6-μηνη επιβίωση που παρατηρήθηκε σε μία αναδρομική ανάλυση στην ίδια ομάδα ασθενών πριν από τη διαθεσιμότητα των θεραπειών CAR-T. Η οξεία τοξικότητα των θεραπειών CAR-T, περιλαμβανομένων του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών και της νευροτοξικότητας, απαιτεί τη φροντίδα των ασθενών σε εξειδικευμένες κλινικές μετά από την έγχυση των κυττάρων. Ευτυχώς, η σχετιζόμενη με τη θεραπεία θνητότητα είναι χαμηλή κατά τις πρώτες 30 μέρες.

Η όψιμη τοξικότητα, η οποία περιλαμβάνει παρατεταμένες κυτταροπενίες στο 20-40% των ασθενών και απλασία των Β-κυττάρων, κάνει απαραίτητη τη χορήγηση προφυλακτικής θεραπείας με αντιμικροβιακά φάρμακα ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος ευκαιριακών λοιμώξεων και υποστηρικτικής φροντίδας με αυξητικούς παράγοντες και/ή μετάγγιση.

Παρά τα υποσχόμενα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε αυτές τις προοδευτικές μελέτες και τα συγκρίσιμα αποτελέσματα τους με ήδη εγκεκριμένα προϊόντα, οι θεραπείες κυττάρων CAR-T χρησιμοποιούνται ανεπαρκώς πιθανώς εξαιτίας της μειωμένης προσβασιμότητας σε αυτές και της ταχέως εξελισσόμενης νόσου που δεν επιδέχεται την καθυστέρηση κατά τη διάρκεια παρασκευής αυτών των κυτταρικών θεραπειών.

Θεραπείες με T λεμφοκύτταρα εκτός των CAR-T για υποτροπιάζουσα/ανθεκτική νόσο
Αρκετά υποσχόμενα νέα φάρμακα έχουν πρόσφατα εγκριθεί για το R/R DLBCL, παρέχοντας περισσότερες θεραπευτικές επιλογές όταν η θεραπεία κυττάρων CAR-T δεν είναι είτε εφικτή είτε αποτελεσματική. Η κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ L-MIND συμπεριέλαβε άτομα με υποτροπιάζον DLBCL που είχαν ήδη λάβει 1-3 γραμμές θεραπείας και δεν ήταν κατάλληλα για λήψη ASCT. Σημαντικά, αυτή η μελέτη απέκλεισε άτομα με πρωτοπαθή, ανθεκτική νόσο και HGBCL.

Τα νοσούντα άτομα έλαβαν ταφασιταμάμπη (εξανθρωπισμένο και ενισχυμένο με θραύσμα Fc μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του CD19) εβδομαδιαίως κατά τους κύκλους 1-3 (επιπρόσθετη δόση χορηγήθηκε την 4η μέρα του 1ου κύκλου), και κατόπιν κάθε δύο εβδομάδες μέχρι να εμφανιστεί δυσανεξία στο φάρμακο ή εξέλιξη της νόσου, και λεναλιδομίδη (25 mg μία φορά ημερησίως) κατά τις ημέρες 1-21 κάθε 28 μέρες για 12 κύκλους. Από το σύνολο των ασθενών, 40% παρουσίασαν CR και η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης, του PFS και του OS ήταν 44, 12 και 34 μήνες, αντίστοιχα.

Η επιλεγμένη ομάδα ασθενών και η θεραπεία με ταφασιταμάμπη περιορίζουν τη δυνατότητα σύγκρισης με άλλες διαθέσιμες θεραπείες. Ωστόσο, μία αναδρομική ανάλυση με ταιριασμένα ζεύγη αποκάλυψε σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης και επιβίωσης με την ταφασιταμάμπη σε συνδυασμό με τη λεναλιδομίδη έναντι μόνο της λεναλιδομίδης (μελέτη RE-MIND). Αυτός ο θεραπευτικός συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιείται ως δεύτερης γραμμής θεραπεία σε άτομα που υποτροπιάζουν περισσότερο από 12 μήνες μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής και τα οποία δεν είναι κατάλληλα για εντατικοποιημένη θεραπεία ή για μεταγενέστερες της πρώτης γραμμής θεραπείες. Περιορισμένα κλινικά και προκλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ταφασιταμάμπη δεν σχετίζεται με την απώλεια της έκφρασης του CD19, με μεταλλαγές του CD19 ή τον περιορισμό των επιδράσεων της θεραπείας CAR-T – στοιχεία που μπορούν να μειώσουν τις ανησυχίες για τη χρήση της ταφασιταμάμπης μετά από θεραπεία κυττάρων CAR-T.

Η πολατουζουμάμπη σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη-βενδαμουστίνη αποτελεί μία επιλογή για το ανθεκτικό ή υποτροπιάζον DLBCL βάσει των αποτελεσμάτων μίας τυχαιοποιημένης μελέτης φάσης ΙΙ σε άτομα που δεν ήταν κατάλληλα για μεταμόσχευση (ASCT) στα οποία ο τριπλός φαρμακευτικός συνδυασμός οδήγησε σε σημαντική βελτίωση των CR, PFS και OS συγκριτικά με μόνο τον διπλό συνδυασμό της ριτουξιμάμπης-βενδαμουστίνης. Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της ριτουξιμάμπης-βενδαμουστίνης στο DLBCL είχε καταγραφεί ως περιορισμένη και παροδική, εγείροντας ερωτήματα για το ρόλο της στο τριπλό σχήμα με πολατουζουμάμπη.
Μία άλλη ουσία, η λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη (σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου έναντι του CD19), έχει λάβει έγκριση για το R/R DLBCL σε άτομα που έχουν ήδη λάβει δύο γραμμές θεραπείας. Η έγκριση βασίστηκε στα ευρήματα της μελέτης φάσης II LOTIS-2, στην οποία παρατηρήθηκε αντικειμενική ανταπόκριση της τάξης του 48% με ποσοστό CR ίσο με 24%.

Οι ανταποκρίσεις ήταν όμοιες μεταξύ όλων των υψηλού κινδύνου υποομάδων ασθενών, περιλαμβανομένων ακόμα και των υποομάδων ασθενών που είχαν αποτύχει να ανταποκριθούν σε θεραπεία κυττάρων CAR-T έναντι του CD19 και αυτών με λέμφωμα που ήταν διπλά ή τριπλά θετικό σε μεταλλάξεις.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε πρόωρο τερματισμό της θεραπείας ήταν τα αυξημένα επίπεδα γ-γλουταμυλοτρανσφεράσης (10%), το περιφερικό οίδημα (3%) και η υπεζωκοτική συλλογή (2%), όλες εκ των οποίων αποτελούν μοναδικές τοξικότητες σχετιζόμενες με τη λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη.

Ο φαρμακευτικός παράγοντας selinexor (ένας επιλεκτικός αναστολέας της πυρηνικής πρωτεΐνης μεταφοράς XPO1) έχει επίσης εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς με R/R DLBCL που έχουν λάβει ήδη δύο γραμμές θεραπείας, με την έγκριση να γίνεται βάσει των ευρημάτων μίας μελέτης φάσης ΙΙ μονού σκέλους τα οποία έδειξαν αντικειμενική ανταπόκριση της τάξης του 28% με ποσοστό CR ίσο με 12%. Ωστόσο, οι κυτταροπενίες βαθμού 3-4 ήταν κοινές, και για αυτό ο παράγοντας selinexor θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις που δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή ή μία θεραπεία εκ του στόματος είναι επιθυμητή.

Η πρόκληση με αυτές τις μελέτες μονού σκέλους έγκειται στο γεγονός ότι είναι οι μόνες που υπάρχουν και βάσει των εξεταζόμενων ομάδων ασθενών και του προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφαλείας τους καθοδηγούνται οι θεραπευτικές αποφάσεις. Επιπρόσθετα, δεν είναι ξεκάθαρο πως η σειρά χορήγησης των θεραπειών μπορεί να επηρεάσει τις θεραπευτικές εκβάσεις, ειδικά όσον αφορά τη θεραπεία κυττάρων CAR-T. Εγείρονται ερωτήματα όπως το κατά πόσο μπορούν αυτές οι νέες θεραπείες να αποτελέσουν «γέφυρα» για τη θεραπεία CAR-T, ή εναλλακτικά σε ασθενείς που επιτυγχάνουν CR με έναν νέο παράγοντα πριν από τη θεραπεία CAR-T, κατά πόσο μπορεί να καθυστερήσει η χορήγηση θεραπείας CAR-T μέχρι την εμφάνιση υποτροπής. Επίσης, πόσο αποτελεσματικά θα είναι αυτά τα σχήματα μετά από τη θεραπεία κυττάρων CAR-T; Μελλοντικές τυχαιοποιημένες μελέτες και αναλύσεις με δεδομένα πραγματικού κόσμου θα έχουν κρίσιμο ρόλο στο να απαντήσουν σε αυτά τα ερωτήματα και να διαμορφώσουν τις θεραπευτικές αποφάσεις.

Νέες θεραπείες στον ορίζοντα
Διάφορες υποσχόμενες θεραπείες που δοκιμάζονται σε εν εξελίξει κλινικές μελέτες για το ανθεκτικό ή υποτροπιάζον DLBCL είναι πιθανό να εγκριθούν στο άμεσο μέλλον και να αποτελέσουν μέρος του διαθέσιμου φαρμακευτικού οπλοστασίου κατά του R/R DLBCL (πίνακας 2). Κλινικές δοκιμές θεραπειών αλλογενών κυττάρων CAR-T είναι ήδη στα σκαριά, με τα πιθανά πλεονεκτήματα τους να αποτελούν την άμεση διαθεσιμότητα και τη βελτιωμένη κατάσταση των T-λεμφοκυττάρων – εάν επιτευχθούν ανθεκτικές ανταποκρίσεις, αυτές οι θεραπείες θα αμφισβητήσουν τις τρέχουσες διαθέσιμες κυτταρικές θεραπείες. Θεραπείες διειδικών αντισωμάτων κατά των CD20 και CD3 βρίσκονται επίσης υπό κλινική ανάπτυξη, με μελέτες φάσης ΙΙ (μονού σκέλους) να έχουν ήδη δείξει υποσχόμενη αποτελεσματικότητα και διαχειρίσιμη τοξικότητα.

Συγκεκριμένα όσον αφορά το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, αυτό φαίνεται να μετριάζεται με αυξανόμενη δοσολογία, προθεραπεία με κορτικοστεροειδή και/ή υποδόχια χορήγηση της θεραπείας που επιτρέπει τη λήψη της θεραπείας δίχως το άτομο να χρειάζεται να παραμείνει στο νοσοκομείο. Η μελέτη φάσης ΙΙ του φαρμακευτικού παράγοντα epcoritamab συμπεριέλαβε 157 άτομα με R/R DLBCL που είχαν ήδη υποβληθεί σε τρεις (διάμεσος αριθμός) γραμμές θεραπείας, εκ των οποίων το 39% είχε αποτύχει να ανταποκριθεί στη θεραπεία κυττάρων CAR-T.

Παρόλο που η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης δεν επετεύχθη με τον epcoritamab, το 39% των ασθενών ανταποκρίθηκε πλήρως στη θεραπεία, και ενώ περίπου τα μισά άτομα παρουσίασαν σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, σχεδόν όλα τα περιστατικά ήταν χαμηλού βαθμού. Ένας άλλος φαρμακευτικός παράγοντας, ο glofitamab (διειδικό αντίσωμα, με 2:1 ειδικότητα για τους CD20:CD3, αντίστοιχα), δοκιμάστηκε σε μία μελέτη φάσης ΙΙ (μονού σκέλους), η οποία ανέφερε ποσοστά CR της τάξης του 35%. Τα διειδικά αντισώματα μπορεί στο μέλλον να έχουν σημαντικότερη επίδραση από ότι η θεραπεία κυττάρων CAR-T δεδομένου ότι είναι άμεσα διαθέσιμα και δεν χρειάζεται να χορηγηθούν σε εξειδικευμένη κλινική, ωστόσο είναι απαραίτητη η εκπαίδευση αυτών των κλινικών στη διαχείριση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών.

Συνολικά και περιληπτικά, οι πρόσφατες κλινικές δοκιμές επιβεβαιώνουν το όφελος της θεραπείας με την πολατουζουμάμπη βεδοτίνη ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το DLBCL υψηλού δείκτη IPI και το όφελος της θεραπείας κυττάρων CAR-T ως δεύτερης γραμμής θεραπεία για την πρωτοπαθή, ανθεκτική νόσο. Μεταξύ των εγκεκριμένων από τον FDA θεραπειών CAR-T, η θεραπεία με axi-cel ενδείκνυται για άτομα με καλή φυσική κατάσταση, ηλικίας 65 ετών ή νεότερα και με επιθετική νόσο, ενώ η θεραπεία με liso-cel ενδείκνυται για άτομα μεγαλύτερης ηλικίας ή με λιγότερο καλή φυσική κατάσταση, μιας και υπάρχει σημαντικά λιγότερο κίνδυνος νευροτοξικότητας με τη θεραπεία liso-cel. Βάσει της πιθανότητας ίασης του 35-40% των ασθενών, η χορήγηση θεραπείας κυττάρων CAR-T θα πρέπει να αξιολογείται πρώτα στην ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα νόσο.

Η ταφασιταμάμπη σε συνδυασμό με τη λεναλιδομίδη αποτελούν μία θεραπευτική επιλογή για άτομα μεγαλύτερης ηλικίας που δεν είναι κατάλληλα για εντατικοποιημένη θεραπεία ή που δεν έχουν πρόσβαση σε θεραπεία CAR-T ως δεύτερη γραμμή. Δεδομένης της μειωμένης δραστικότητας της βενδαμουστίνης στο R/R DLBCL και της παρατεταμένης καταστολής της λειτουργίας των Τ-λεμφοκυττάρων, οι συγγραφείς της πρωτότυπης πηγής θεωρούν τη λονκαστουξιμάμπη τεσιρίνη ή τον συνδυασμό της πολατουζουμάμπης βεδοτίνης + ριτουξιμάμπη πιο κατάλληλες επιλογές ως τρίτης γραμμής (ή και μεταγενέστερες) θεραπείες, ειδικά εάν αυτές χρησιμοποιούνται ως «θεραπεία γέφυρας» ή κατόπιν θεραπείας CAR-T σε άτομα με παρατεταμένες κυτταροπενίες.

Τα διειδικά αντισώματα πολύ πιθανόν σύντομα να αποτελούν μία τυπική επιλογή ως θεραπεία τρίτης γραμμής ή και μεταγενέστερα αυτής περιλαμβανομένων και των περιπτώσεων αποτυχίας της θεραπείας CAR-T. Καθώς αυτές οι θεραπείες έχουν τη δυνατότητα για την επίτευξη ανθεκτικής πλήρους ανταπόκρισης σε μία σημαντική μειονότητα των ασθενών, χωρίς να καταστέλλουν τη λειτουργία του μυελού των οστών, ενδέχεται σταδιακά να επιλέγονται σε γραμμές θεραπείας προγενέστερα της τρίτης, είτε ως μεμονωμένοι παράγοντες είτε σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, και να καλύπτουν τις θεραπευτικές ανάγκες των ατόμων με νόσο που έχει τέτοια εξέλιξη η οποία δεν επιτρέπει την αναμονή για θεραπεία CAR-T.

Παρόλο που η γνώση μας για τους γενετικούς υποτύπους του DLBCL έχει διευρυνθεί, για να εκμεταλλευτούμε τα γενετικά χαρακτηριστικά του κάθε υπότυπου, θα χρειαστεί να βρεθεί ένας κλινικά εύχρηστος βιοδείκτης, ο οποίος θα υπερκεράσει τα υπάρχοντα εμπόδια που δυσχεραίνουν τη συμμετοχή συγκεκριμένων υποομάδων ασθενών σε κλινικές μελέτες. Νέες αποτελεσματικότερες θεραπείες αναδύονται στο πεδίο του ανθεκτικού ή υποτροπιάζοντος DLBCL και πολύ πιθανά αυτές οι θεραπείες στο μέλλον να αποτελέσουν κομμάτι των καθιερωμένων επιλογών στο πλαίσιο ολοένα και πιο αρχικών γραμμών θεραπείας. Ωστόσο, η κατανόηση της βέλτιστης αλληλουχίας και σειράς χορήγησης των διαθέσιμων θεραπευτικών επιλογών είναι απαραίτητη.

Επιπρόσθετα, η συμμετοχή συγκεκριμένων υποομάδων ασθενών, που μέχρι τώρα υπο-αντιπροσωπεύονται, σε προοδευτικές μελέτες, χρειάζεται να ενθαρρυνθεί σημαντικά, ώστε να φτάσουμε σε πιο ασφαλή και γενικευμένα συμπεράσματα αναφορικά με τα μέχρι τώρα θετικά ευρήματα των νέων υποσχόμενων θεραπειών. Οι εν εξελίξει πολυάριθμες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές νέων φαρμακευτικών παραγόντων για το DLBCL μαρτυρούν ότι το θεραπευτικό πεδίο του DLBCL θα συνεχίσει να εξελίσσεται, πιθανώς ραγδαία, τα επόμενα χρόνια.

Κύρια βιβλιογραφική πηγή:
• Nastoupil LJ, Bartlett NL. Navigating the Evolving Treatment Landscape of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2023 Feb 1;41(4):903-913.

Επιπλέον βιβλιογραφία:
• Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία. Περιοδικό Αίμα. Επιθετικά Β-λεμφώματα. Τόμος 8, τεύχος 1. Ιανουάριος-Μάρτιος 2017.

Πηγη: https://hellenicmedicalreview.gr/

Μια διακρατική ομάδα έχει συσταθεί και ήδη εργάζεται πάνω σε μια σημαντική ελληνική ερευνητική εργασία που αφορά την μέτρηση κυκλοφορούντων πλασματοκυττάρων σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα, η οποία σύντομα ενδέχεται να αντικαταστήσει ως διαγνωστική μέθοδος την επίπονη λήψη μυελού των οστών, όπως αναφέρει στο Hellenic Medical Review ο Ευάγγελος Τέρπος, Καθηγητής Αιματολογίας στη Θεραπευτική Κλινική της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ. Παράλληλα, ενημερώνει για όλες τις νέες θεραπευτικές εξελίξεις, με πολλά νέα φάρμακα σε κλινικές μελέτες και σε φάση έγκρισης από τον FDA και τον EMA. Οι εξελίξεις αυτές έρχονται να αλλάξουν ριζικά το τοπίο γύρω από την αντιμετώπιση του πολλαπλού μυελώματος, ανοίγοντας και ένα παράθυρο στην ίαση.

Στο Ετήσιο Συνέδριο της Αμερικανικής Αιματολογικής Εταιρείας (Ν. Ορλεάνη, 12ος/2022) και στο Ευρωπαϊκό Συνέδριο του Μυελώματος (Άμστερνταμ, 4ος/2023) παρουσιάσατε μια σημαντική δουλειά στον τομέα του πολλαπλού μυελώματος που αφορά τη μέτρηση κυκλοφορούντων πλασματοκυττάρων σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα. Τι ακριβώς σημαίνει αυτό για τους ειδικούς γιατρούς του νοσήματος;

Στα παραπάνω διεθνή συνέδρια παρουσιάστηκε το σημαντικό έργο της Θεραπευτικής Κλινικής του ΕΚΠΑ αναφορικά με τη μέτρηση κυκλοφορούντων πλασματοκυττάρων στο περιφερικό αίμα. Στο πολλαπλό μυέλωμα αποτελεί πρόβλημα η ανάγκη συχνής λήψης μυελού των οστών από τους ασθενείς για να ελέγχουμε την πορεία του νοσήματος. Με την τεχνική που παρουσιάσαμε σε προφορική ανακοίνωση και στα δυο συνέδρια, μετρήσαμε τα κυκλοφορούντα στο αίμα πλασματοκύτταρα. Ως μέση τιμή βρήκαμε το ποσοστό 0,012% σε πάνω από 500 ασθενείς που μελετήσαμε. Στη διάγνωση βρήκαμε ότι το 90% των ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα έχει κυκλοφορούντα πλασματοκύτταρα στο αίμα και μάλιστα υπάρχει σημαντική συσχέτιση με τον αριθμό των κυττάρων στον μυελό. Αυτό θα μπορούσε να έχει προγνωστική αξία, γιατί όσο περισσότερα κυκλοφορούνται πλασματοκύτταρα εμφανίζει κάποιος κατά τη διάγνωση, τόσο μικρότερο θα είναι το διάστημα μέχρι την πρόοδο της νόσου με την πρώτη γραμμή θεραπείας.

Έχουμε λοιπόν το πρώτο βήμα αντικατάστασης της μέτρησης των πλασματοκυττάρων στον μυελό των οστών με μια απλή εξέταση στο περιφερικό αίμα, κάτι που απαλλάσσει τον ασθενή από ταλαιπωρία. Επιπλέον, καθώς τα δεδομένα μας φαίνεται να επιβεβαιώνονται και από αντίστοιχες μελέτες σε άλλα κράτη, γνωρίζοντας με αυτή την απλή εξέταση ποιοι ασθενείς έχουν μεγαλύτερο αριθμό πλασματοκυττάρων, μπορούμε να αντιμετωπίσουμε τις περιπτώσεις αυτές πιο «επιθετικά».

Είναι μεγάλη η επιτυχία για μια αμιγώς ελληνική μελέτη, που προσφέρει πολλά στη διεθνή βιβλιογραφία. Ήδη στο Ευρωπαϊκό Συνέδριο που έγινε στο Άμστερνταμ σχηματίστηκε μια διακρατική ομάδα, υπό την αιγίδα του European Myeloma Network, η οποία αποτελείται από εκπροσώπους της Ελλάδας, Ιταλίας, Ισπανίας, Ολλανδίας και Τσεχίας.

Η ομάδα αυτή θα συγκεντρώσει μεγάλο αριθμό ασθενών (περίπου 5.000) στους οποίους θα μετρηθούν τα κυκλοφορούντα πλασματοκύτταρα στο αίμα αλλά και τα αντίστοιχα στο μυελό των οστών, έτσι ώστε να εξαχθούν συνολικά συμπεράσματα. Θεωρώ ότι μέσα στην επόμενη χρονιά θα έχουμε τα πρώτα αποτελέσματα αυτής της κοινής διακρατικής συνεργασίας. Συνεπώς, σε έναν ορίζοντα διετίας, η βιοψία μυελού των οστών θα μπορεί ενδεχομένως να αντικατασταθεί από μια απλή αιματολογική εξέταση περιφερικού αίματος, όπως εδώ και χρόνια γίνεται για την χρόνια μυελογενή λευχαιμία.

Προσφάτως έχουν υπάρξει αρκετές μελέτες για τη χρήση νέων ανοσοθεραπειών. Θα μπορούσατε να μας πείτε κάτι παραπάνω για τα μέχρι τώρα αποτελέσματα αυτών των θεραπειών;

Στην ανοσοθεραπεία έχουμε τρεις ομάδες φαρμάκων. Στη μια από αυτές ηγούμεθα ως ομάδα αναφορικά με τη μεταφορά φαρμάκων από την τελευταία γραμμή θεραπείας στις πρώτες γραμμές. Σε αυτή την ομάδα έχουμε ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται με έναν κυτταροτοξικό παράγοντα και αυτά στη συνέχεια ενώνονται στην επιφάνεια του μυελωματικού κυττάρου, εκχύνοντας μέσα στο κύτταρο μια τοξίνη που διευκολύνει την καταστροφή του. Στην ομάδα αυτή το αντίσωμα που έχει λάβει έγκριση για ασθενείς που είναι τριπλά ανθεκτικοί, δηλαδή έχουν ολοκληρώσει ήδη προηγουμένως τρεις γραμμές θεραπείας, είναι το belantamab mafodotin, το οποίο κυκλοφορεί και στη χώρα μας.

Η ομάδα μας στη θεραπευτική κλινική του ΕΚΠΑ στο Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα» ηγείται των μελετών Φάσης Ι και ΙΙ για το πέρασμα του φαρμάκου από την τελική γραμμή θεραπείας του πολλαπλού μυελώματος στις πιο πρώιμες γραμμές θεραπείας, με τέσσερις σημαντικές μελέτες που κάνουμε με το belantamab mafodotin, είτε σε συνδυασμό με άλλα μονοκλωνικά αντισώματα, όπως το daratumumab, είτε σε συνδυασμό με άλλα ανοσοτροποιητικά φάρμακα, όπως η λεναλιδομίδη και η πομαλιδομίδη, είτε και σε τετραπλούς συνδυασμούς, δηλαδή το belantamab mafodotin, το daratumumab, η λεναλιδομίδη ή η πομαλιδομίδη μαζί με κορτιζόνη. Θεωρώ λοιπόν ότι στην πρώτη αυτή ομάδα των ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων η χώρα μας βρίσκεται στην πρώτη γραμμή καινοτομίας.

Οι άλλες δύο ομάδες που θεωρούνται πιο σημαντικές στην προσπάθειά μας να ελέγξουμε το πολλαπλό μυέλωμα είναι: τα λεγόμενα διειδικά αντισώματα (bispecifics), δηλαδή αντισώματα με την μια πλευρά τους ενώνονται στο μυελωματικό κύτταρο και με την άλλη πλευρά τους σε ένα κύτταρο της άμυνας (Τ-λεμφοκύτταρο). Με αυτό τον τρόπο τα κύτταρα της άμυνας μπορούν να εξοντώσουν ευκολότερα το μυελωματικό κύτταρο. Ως γνωστόν, τα μυελωματικά κύτταρα φτιάχνουν μια «ασπίδα» γύρω τους για να εμποδίσουν τα κύτταρα της άμυνας να εισχωρήσουν και να τα εξουδετερώσουν.

Το διειδικό αντίσωμα, που λειτουργεί ως «μαγνήτης» φέρνει πολύ κοντά τα κύτταρα της άμυνας στα καρκινικά, ώστε να μπορέσουν να τα καταστρέψουν. Αυτός ο τύπος ανοσοθεραπείας έχει ήδη οδηγήσει σε μια έγκριση φαρμάκου από τον FDA και τον ΕΜΑ, του teclistamab, για τους ασθενείς που είναι ανθεκτικοί σε έναν από τους αναστολείς πρωτεασώματος (μπορτεζομίμπη, καρφιλζομίμπη, ιξαζομίμπη), σε ένα ανοσοτροποποιητικό φάρμακο, όπως η λεναλιδομίδη ή η πομαλιδομίδη και σε ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, όπως το daratumumab ή το isatuximab. Δυστυχώς το φάρμακο αυτό δεν κυκλοφορεί ακόμα στη χώρα μας.

Παράλληλα, τόσο στο αμερικανικό όσο και στο ευρωπαϊκό συνέδριο Αιματολογίας, υπήρξαν πολλές άλλες ανακοινώσεις για άλλα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας, όπως το elranatamab, το talquetamab, φάρμακα που στοχεύουν διάφορα αντιγόνα στην επιφάνεια του μυελωματικού κυττάρου κ.ά. Τα φάρμακα αυτά βρίσκονται κοντά στην ολοκλήρωση των μελετών και οδεύουν προς έγκριση. Οι θεραπείες με αυτά τα φάρμακα σε ασθενείς που δεν είχαν άλλη επιλογή μέχρι σήμερα, έχουν οδηγήσει σε επιμήκυνση της επιβίωσης κατά 1-1,5 έτος.

Η τρίτη ομάδα ανοσοθεραπείας είναι πιο επεμβατική και είναι τα τροποποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα (CAR-T) του ασθενούς, στα οποία προστίθεται ένας ιός που τα κάνει να εμφανίζουν στην επιφάνειά τους ένα μόριο που λειτουργεί ως «μαγνήτης», για να τα βοηθήσει να κολλήσουν στο μυελωματικό κύτταρο και να το εξουδετερώσουν. Τα τροποποιημένα αυτά κύτταρα τα πολλαπλασιάζουμε και τα βάζουμε πίσω στον ασθενή. Έχουμε ήδη δύο εγκρίσεις φαρμάκων σε αυτή την κατηγορία, το ide-cel και το cilta-cel.

Με το cilta-cel σε ασθενείς που δεν είχαν καμιά άλλη επιλογή, έχουμε επιτύχει μια επιμήκυνση του διαστήματος μέχρι την επανεμφάνιση της νόσου πέραν των δύο ετών. Μιλάμε δηλαδή για πολύ μεγάλη πρόοδο. Εδώ όμως υπάρχει και ένα πρόβλημα: οι εταιρείες που παράγουν τα φάρμακα αυτά, λόγω πολύ μεγάλης ζήτησης, δεν μπορούν να ανταποκριθούν στην παραγωγή και να καλύψουν τις ανάγκες. Για παράδειγμα, στο cilta-cel δίνονται μόνο 80 θέσεις (slots) τον μήνα στη Γερμανία και 16 για τη Γαλλία, που είναι ένας ελάχιστος αριθμός σε σχέση με τις ανάγκες. Στην Ελλάδα οι εταιρείες δεν έχουν ακόμα ζητήσει την έγκριση για να έλθει το φάρμακο, γιατί εάν εγκριθεί, θα πρέπει να είναι σε θέση να αντιμετωπίσουν την όποια ζήτηση.

Ποιοι ασθενείς μπορούν να υποβληθούν σε παραπάνω από μια αυτόλογες μεταμοσχεύσεις;

Δύο αυτόλογες μεταμοσχεύσεις μπορούν να υποβληθούν σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, δηλαδή σε ασθενείς που έχουν είτε μια «κακή» κυτταρογενετική ανωμαλία στα μυελωματικά τους κύτταρα είτε δύο ή παραπάνω. Αυτοί οι ασθενείς φαίνεται να ωφελούνται από δύο προγραμματισμένες αυτόλογες μεταμοσχεύσεις, τη μια μετά την άλλη.

Σε πόσες γραμμές θεραπείας μπορεί να υποβληθεί ένας ασθενής με μυέλωμα;

Aυτό που εμείς ορίζουμε ως πρώτη γραμμή θεραπείας μπορεί να περιλαμβάνει μια θεραπεία με τέσσερα φάρμακα για τέσσερις μήνες, στη συνέχεια μια ή δύο αυτόλογες μεταμοσχεύσεις και κατόπιν θεραπεία συντήρησης με ένα ή δύο φάρμακα, διάρκειας 3-5 ετών ή ακόμα περισσότερο, μέχρι την υποτροπή του νοσήματος. Η δεύτερη γραμμή θεραπείας σήμερα μπορεί να αποτελείται από τρία φάρμακα, με την προσθήκη είτε μονοκλωνικών αντισωμάτων είτε κυτταρικών θεραπειών, όταν αυτές θα είναι διαθέσιμες στη χώρα.

Οι ασθενείς που δεν έχουν άλλη επιλογή θεραπείας και μπαίνουν σε προγράμματα με τα νέα φάρμακα, κατά μέσο όρο έχουν ολοκληρώσει έξι με επτά γραμμές θεραπείας. Αντιλαμβάνεστε λοιπόν πόσες θεραπευτικές δυνατότητες και επιλογές είναι στη διάθεσή μας για το πολλαπλό μυέλωμα.

Συνήθως αναφέρεται ότι το πολλαπλό μυέλωμα είναι αντιμετωπίσιμο, αλλά ακόμα δεν μπορούμε να μιλήσουμε για ίαση. Έχει κάτι αλλάξει μετά από όλες αυτές τις εξελίξεις που προαναφέρατε;

Θεωρώ ότι είμαστε κοντά στην ίαση, τουλάχιστον για μια ομάδα ασθενών νεότερων ηλικιακά, δηλαδή έως 70 ετών, υπό την έννοια ότι τα άτομα αυτά θα μπορούν να υποβληθούν σε κυτταρικές θεραπείες, οι οποίες θα είναι όλο και περισσότερο διαθέσιμες τα επόμενα χρόνια. Υπάρχουν σήμερα μελέτες όπου αξιολογούν το αν οι κυτταρικές θεραπείες με CAR-T λεμφοκύτταρα στους νέους ασθενείς μπορούν να αντικαταστήσουν την αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων που είναι η βασική θεραπεία στα άτομα κάτω των 65 ετών.

Επίσης υπάρχει μελέτη που δείχνει ότι στα άτομα που μετά την αυτόλογη μεταμόσχευση έχουν υπολειμματική νόσο, γίνεται θεραπεία με CAR-T λεμφοκύτταρα και επειδή το φορτίο της νόσου είναι πολύ μικρό, τα άτομα αυτά έχουν πολύ μεγάλες πιθανότητες να οδηγηθούν στη ίαση. Στην παραπάνω περίπτωση, οι παρενέργειες που υπάρχουν, με κύρια την έντονη φλεγμονή λόγω συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών στους ασθενείς, θα είναι πολύ μικρές, λόγω του μικρού φορτίου της νόσου.

Συνολικά, στην περίπτωση του πολλαπλού μυελώματος, μιλάμε για πάνω από 20 εγκρίσεις νέων φαρμάκων και συνδυασμών τους την τελευταία εικοσαετία, μια τεράστια πρόοδο. Συνεπώς μιλάμε για ουσιαστικές θεραπευτικές προσεγγίσεις στο πολλαπλό μυέλωμα, οι οποίες αντιμετωπίζουν διαφορετικά στάδια και ανάγκες των ασθενών και οι εξελίξεις αυτές μας φέρνουν όλο και πιο κοντά στον τελικό στόχο, που είναι η ίαση, για όλο και μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.

Πηγη: https://hellenicmedicalreview.gr/

Σχολιάζουν, επίσης, ότι νέες εγκεκριμένες από τον FDA εμπορικά διαθέσιμες δοκιμές θα βοηθούσαν τις κλινικές αποφάσεις και θα βελτίωναν τη φροντίδα των ασθενών που έχουν μολυνθεί από αυτό το δυνητικά θανατηφόρο, συχνά ανθεκτικό στα φάρμακα παθογόνο.

Candida auris: Η αντιστοίχιση μιας λοίμωξης από Candida auris, έναν παθογόνο ζυμομύκητα, με ένα αποτελεσματικό αντιμυκητιασικό είναι μια κρίσιμη κλινική απόφαση. Η απόφαση αυτή βασίζεται σε δοκιμές ευαισθησίας, αλλά οι εμπορικά διαθέσιμες αντιμυκητιασικές δοκιμές αποδίδουν ανεπαρκώς για πολλές θεραπείες, διαπίστωσαν ερευνητές του Πανεπιστημίου της Ιντιάνα και του Indiana University Health. Οι ερευνητές, οι οποίοι εξέτασαν την ακρίβεια 4 διαθέσιμων δοκιμών για χρήση με το C. auris, παρουσιάζουν τα ευρήματά τους στο ASM Microbe 2023, την ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Μικροβιολογίας.

Το C. auris φέρει υψηλό ποσοστό θνησιμότητας, σκοτώνοντας περισσότερους από 1 στους 3 ανθρώπους με λοιμώξεις. Οι λοιμώξεις εμφανίζονται συχνά σε χώρους υγειονομικής περίθαλψης, όπου οι άνθρωποι είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι, και τα ποσοστά αυξάνονται κατακόρυφα. Σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων, τα ετήσια κρούσματα στις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν αυξηθεί από λιγότερα από 500 το 2019 σε σχεδόν 1500 το 2023. Πολλά απομονωμένα στελέχη του C. auris είναι ανθεκτικά στα διαθέσιμα αντιμυκητιασικά φάρμακα, γι’ αυτό και οι κλινικοί γιατροί συχνά αναλύουν μεμονωμένα δείγματα για την ευαισθησία στις θεραπείες. Αλλά η ευαισθησία είναι ακριβή και χρονοβόρα για να προσδιοριστεί, εν μέρει, επειδή δεν υπάρχουν εγκεκριμένα από τον FDA, εμπορικά διαθέσιμα τεστ για το C. auris, σημειώνουν οι ερευνητές στην Ιντιάνα. Τα νοσοκομειακά εργαστήρια στέλνουν συχνά δείγματα σε μεγαλύτερα εξειδικευμένα εργαστήρια για ανάλυση. Ωστόσο, υπάρχουν διαθέσιμες δοκιμές για άλλες παθογόνες μολύνσεις από ζυμομύκητες και οι ερευνητές πίσω από τη νέα μελέτη διερεύνησαν αυτές τις δοκιμές για χρήση με το C. auris. Χρησιμοποίησαν 4 εμπορικά διαθέσιμα τεστ για παθογόνους ζυμομύκητες για να αναλύσουν 50 απομονώσεις του C. auris, που συλλέχθηκαν από το CDC και το Νοσοκομείο Υγείας του Πανεπιστημίου της Ιντιάνα, ως προς την ευαισθησία στα διαθέσιμα αντιμυκητιασικά. Τα αποτελέσματα ήταν σαφώς ανάμεικτα. Δύο δοκιμές χαρακτήρισαν σωστά τις εχινοκανδίνες, ένα αντιμυκητιασικό φάρμακο που χορηγείται ενδοφλεβίως και χρησιμοποιείται συχνά για τη θεραπεία του C. auris.

Ωστόσο, αυτές οι 2 δοκιμές είχαν κακή απόδοση για τη φλουκοναζόλη, η οποία ανήκει σε μια ομάδα θεραπειών που είναι γνωστές ως τριαζόλες και είναι η μόνη θεραπεία για το C. auris που διατίθεται από το στόμα. Άλλα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι ορισμένες διαθέσιμες δοκιμές ανέφεραν εσφαλμένα την αντοχή σε ένα φάρμακο όταν ένα στέλεχος ήταν ευαίσθητο και την ευαισθησία όταν ένα στέλεχος ήταν ανθεκτικό. Παρόλο που ορισμένες δοκιμές απέδωσαν καλά για ορισμένα φάρμακα, τα ευρήματα δείχνουν ότι αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει ενιαία μέθοδος που να αναφέρει την ευαισθησία του C. auris στα αντιμυκητιασικά, σημειώνουν οι ερευνητές. Σχολιάζουν, επίσης, ότι νέες εγκεκριμένες από τον FDA εμπορικά διαθέσιμες δοκιμές θα βοηθούσαν τις κλινικές αποφάσεις και θα βελτίωναν τη φροντίδα των ασθενών που έχουν μολυνθεί από αυτό το δυνητικά θανατηφόρο, συχνά ανθεκτικό στα φάρμακα παθογόνο.

Παρέχεται από την Αμερικανική Εταιρεία Μικροβιολογίας

Πηγη: https://www.healthweb.gr/

“Τα ευρήματά μας είναι σημαντικά και θα ενημερώσουν τις διαδικασίες λήψης αποφάσεων για τους ασθενείς και τους κλινικούς γιατρούς κατά την εξέταση των βέλτιστων θεραπευτικών επιλογών και είναι πιθανό να επηρεάσουν τις κατευθυντήριες γραμμές κλινικής πρακτικής στο μέλλον”, δήλωσε η Boelaert.

Υπερθυρεοειδισμός: Η θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού, όπως το ραδιενεργό ιώδιο ή η χειρουργική επέμβαση σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο θανάτου, σύμφωνα με έρευνα που παρουσιάστηκε το Σάββατο στο ENDO 2023, το ετήσιο συνέδριο της Ενδοκρινικής Εταιρείας στο Σικάγο. “Ο υπερθυρεοειδισμός ή ο υπερδραστήριος θυρεοειδής αδένας είναι συχνός, επηρεάζοντας έως και το 3% του πληθυσμού, και σχετίζεται με μακροπρόθεσμες δυσμενείς καρδιακές και μεταβολικές συνέπειες. Η βέλτιστη επιλογή θεραπείας παραμένει ασαφής”, δήλωσε η Kristien Boelaert, M.D., Ph.D., καθηγήτρια ενδοκρινολογίας από το Πανεπιστήμιο του Μπέρμιγχαμ στο Ηνωμένο Βασίλειο.

Η Boelaert και οι συνεργάτες της εντόπισαν 55.318 ασθενείς με νεοδιαγνωσθέντα υπερθυρεοειδισμό, που έλαβαν θεραπεία με αντιθυρεοειδικά φάρμακα (ATD; 77,6%), ραδιοϊώδιο (14,6%) ή θυρεοειδεκτομή (7,8%) από μια βάση δεδομένων ηλεκτρονικών αρχείων υγείας με βάση τον πληθυσμό του Ηνωμένου Βασιλείου για τη μελέτη EGRET. Εξέτασαν την ολική θνησιμότητα, τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα (MACE: καρδιαγγειακός θάνατος, καρδιακή ανεπάρκεια ή εγκεφαλικό επεισόδιο) και την παχυσαρκία μετά τη θεραπεία. Ο μέσος όρος παρακολούθησης ήταν περίπου 12 έτη. Όσοι έλαβαν θεραπεία με αντιθυρεοειδικά φάρμακα είχαν εκτιμώμενη μέση επιβίωση 12 ετών, σύμφωνα με τα δεδομένα. Η επιβίωση αυξήθηκε σε όσους έλαβαν θεραπεία με ραδιοϊώδιο κατά 1,7 έτη και θυρεοειδεκτομή κατά 1,1 έτη. Τα άτομα που έλαβαν θεραπεία με αντιθυρεοειδικά φάρμακα είχαν εκτιμώμενο κίνδυνο MACE 10,2%, ο οποίος αυξήθηκε σημαντικά κατά 1,3% επιπλέον με τη ραδιοϊωδίνη αλλά όχι με τη θυρεοειδεκτομή. Αυτές οι οριστικές θεραπείες συσχετίστηκαν με σημαντικά αυξημένη επιβίωση, παρά τον μικρό αυξημένο κίνδυνο για συνολική αύξηση του σωματικού βάρους. Για παράδειγμα, η θυρεοειδεκτομή συσχετίστηκε με αυξημένη πιθανότητα παχυσαρκίας τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Η θεραπεία με ραδιοϊώδιο οδήγησε σε αυξημένο κίνδυνο παχυσαρκίας στις γυναίκες, αλλά όχι στους άνδρες. “Τα ευρήματά μας είναι σημαντικά και θα ενημερώσουν τις διαδικασίες λήψης αποφάσεων για τους ασθενείς και τους κλινικούς γιατρούς κατά την εξέταση των βέλτιστων θεραπευτικών επιλογών και είναι πιθανό να επηρεάσουν τις κατευθυντήριες γραμμές κλινικής πρακτικής στο μέλλον”, δήλωσε η Boelaert.

Παρέχεται από την Ενδοκρινική Εταιρεία

Πηγη: https://www.healthweb.gr/