Επιστήμονες στις ΗΠΑ βρήκαν για πρώτη φορά ότι οι γυναίκες, που όταν συνέλαβαν παιδί έκαναν μεσογειακή διατροφή, έχουν σημαντικά μικρότερο κίνδυνο να εμφανίσουν προεκλαμψία και άλλες επιπλοκές στη διάρκεια της εγκυμοσύνης τους.
Η προεκλαμψία είναι ο συνδυασμός της υπέρτασης στην κύηση μαζί με λευκωματουρία και αποτελεί σοβαρό και ύπουλο κίνδυνο για τις έγκυες γυναίκες και την καρδιά τους, καθώς και για το μωρό τους.
Οι ερευνητές, με επικεφαλής τη δρ Νάταλι Μπέλο του Ινστιτούτου Smidt Heart του Ιατρικού Κέντρου Cedars-Sinai του Λος Άντζελες, που έκαναν τη σχετική δημοσίευση στο αμερικανικό ιατρικό περιοδικό «JAMA Network Open», ανέλυσαν στοιχεία για σχεδόν 7.800 έγκυες στο πρώτο παιδί τους.
Η έρευνα εξέτασε γενικότερα τη σχέση ανάμεσα στη μεσογειακή διατροφή και σε επιπλοκές της κύησης (διαβήτης, υπέρταση, πρόωρος τοκετός, γέννηση λιποβαρούς μωρού, θνησιγένεια κ.α.).
Διαπιστώθηκε ότι οι έγκυες γυναίκες που τηρούσαν πιο πιστά τη μεσογειακή διατροφή, είχαν κατά μέσο όρο 21% μικρότερη πιθανότητα να εμφανίσουν την οποιαδήποτε επιπλοκή.
Όπως είπε η Μπέλο, «η πολυκεντρική μελέτη μας επιβεβαιώνει ότι μια πιο υγιής διατροφή σχετίζεται με μικρότερο κίνδυνο επιπλοκών στην εγκυμοσύνη, με χαρακτηριστικό παράδειγμα τη μείωση κατά 28% του κινδύνου για προεκλαμψία».
Μάλιστα αυτή η συσχέτιση είναι πιο έντονη στις γυναίκες που θα γίνουν μητέρες για πρώτη φορά μετά την ηλικία των 35 ετών.
Μειωμένος κατά 37% ήταν και ο κίνδυνος για διαβήτη κύησης για όσες κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης έκαναν συστηματικά μεσογειακή διατροφή, δηλαδή έτρωγαν πολλά λαχανικά και φρούτα, δημητριακά ολικής άλεσης, ξηρούς καρπούς, όσπρια, περισσότερα ψάρια παρά κόκκινο ή επεξεργασμένο κρέας και αρκετό ελαιόλαδο.
Μοριακός μηχανισμός που λειτουργεί στον πυρήνα του κυττάρου και σχετίζεται με τη γήρανση, τον καρκίνο και τη γονιμότητα ανακαλύφθηκε από ερευνητές του Ιδρύματος Τεχνολογίας και Έρευνας (ITE) στο Πανεπιστήμιο Κρήτης, οι οποίοι παρουσιάζουν τα ευρήματα στην έγκριτη επιθεώρηση Nature Aging.
Η ομάδα του καθηγητή Νεκτάριου Ταβερναράκη, προέδρου του ΙΤΕ, παρουσιάζει τις λεπτομέρειες ενός μηχανισμού που προστατεύει τον κυτταρικό πυρήνα, μέσα στον οποίο βρίσκεται αποθηκευμένο το γενετικό υλικό.
Η δομή και η αρχιτεκτονική του πυρήνα ήταν γνωστό ότι αλλοιώνονται κατά τη γήρανση και την καρκινογένεση, ενώ η αντίθετα η διατήρηση της ακεραιότητας του πυρήνα σχετίζεται με τη μακροζωία.
«Η διατήρηση της πυρηνικής δομής και λειτουργίας απαιτεί τη συνεχή και αυστηρά ρυθμιζόμενη ανακύκλωση των ελαττωματικών ή κατεστραμμένων πυρηνικών συστατικών» εξηγούν οι ερευνητές σε ανακοίνωσή τους».
H δομή του κυτταρικού πυρήνα, μέσα στον οποίο βρίσκεται αποθηκευμένο το DNA
Η νέα ανακάλυψη αφορά ακριβώς αυτόν τον μηχανισμό ανακύκλωσης ελαττωματικών μορίων του πυρήνα, διαδικασία που ονομάζεται «πυρηνοφαγία».
«Προβλήματα στη σωστή διεξαγωγή πυρηνοφαγίας έχουν ενοχοποιηθεί για ένα ευρύ φάσμα παθολογικών καταστάσεων, όπως οι βλάβες στο DNA, ο καρκίνος και οι νευρεκφυλιστικές ασθένειες. Παρέμενε όμως άγνωστο το πώς ρυθμίζεται η πυρηνοφαγία, καθώς και ποιες είναι οι επιπτώσεις που έχει η απορρύθμισή της στη γήρανση» λέει η ερευνητική ομάδα του Ινστιτούτου Μοριακής Βιολογίας & Βιοτεχνολογίας (ΙΜΒΒ) του ΙΤΕ.
Η πυρηνοφαγία σχετίζεται επίσης με τη δράση της ινσουλίνης και τον θερμιδικό περιορισμό, ο οποίος έχει διαπιστωθεί ότι παρατείνει τη ζωή πολλών πειραματοζώων και πιθανώς και του ανθρώπου.
«Αυτό αναδεικνύει την κομβική θέση της πυρηνοφαγίας ως σημείου σύγκλισης των μοριακών και κυτταρικών διεργασιών που επηρεάζουν τη γήρανση» σχολίασε ο δρ Ταβερναράκης.
Πρωτεΐνη ελέγχου
Πειράματα σε ποντίκια και σε νηματώδεις σκώληκες έδειξαν ότι η πυρηνοφαγία ρυθμίζεται από μια πρωτεΐνη μεγάλου μεγέθους (ANC-1/Nesprin 2) που συνδέεται στο περίβλημα του πυρήνα.
Προηγούμενες μελέτες είχαν δείξει ότι μεταλλάξεις της πρωτεΐνης αυτής εμπλέκονται σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες, μυοκαρδιοπάθειες και καρκίνους.
Το γεγονός ότι αυτός ο μηχανισμός ελέγχου της πυρηνοφαγίας είναι παρόμοιος στα ποντίκια και στους νηματώδεις σκώληκες υποδεικνύει ότι είναι εξελικτικά αρχαίος και πιθανότατα λειτουργεί με τον ίδιο τρόπο στον άνθρωπο.
Ωστόσο οι ερευνητές επισημαίνουν πως μέχρι στιγμής δεν είναι σαφές αν οι αλλοιώσεις του κυτταρικού πυρήνα είναι αιτία ή αποτέλεσμα της γήρανσης.
Παρόλα αυτά, «τα ευρήματα αναμένεται να αξιοποιηθούν για την αντιμετώπιση νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από κατάρρευση της αρχιτεκτονικής του πυρήνα, αλλά και της ανθρώπινης υπογονιμότητας».
Φθορά ή αθανασία
Εκτός του ότι προσφέρει στοιχεία που θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν στην ιατρική, η μελέτη προτείνει επίσης μια εξήγηση για ένα μυστήριο της Βιολογίας: το γιατί τα κύτταρα του σώματος γερνούν και τελικά πεθαίνουν, ενώ η λεγόμενη βλαστική κυτταρική σειρά, δηλαδή τα κύτταρα από τα οποία παράγονται ωάρια και σπερματοζωάρια, παραμένουν υγιή και «αθάνατα», καθώς μπορούν να διαιρούνται επ΄ άπειρο.
Θέλοντας να δώσουν απάντηση στο μεγάλο αίνιγμα, οι ερευνητές επικεντρώθηκαν στον πυρήνα, ο οποίος διατηρείται αναλλοίωτος στη βλαστική σειρά αλλά εμφανίζει αλλοιώσεις στα σωματικά κύτταρα με την πάροδο του χρόνου.
Η μελέτη υποδεικνύει ότι η πυρηνοφαγία είναι ο μηχανισμός που προστατεύει από τη γήρανση τα κύτταρα της βλαστικής σειράς, χωρίς όμως να λειτουργεί εξίσου αποτελεσματικά στα σωματικά κύτταρα.
«Η υπόθεσή που κάναμε ήταν ότι ένας εξαιρετικά αποτελεσματικός ομοιοστατικός μηχανισμός διατηρεί τη δομή του πυρήνα των γεννητικών κυττάρων, ενώ αποτυγχάνει να κάνει το ίδιο στα σωματικά κύτταρα του οργανισμού κατά τη γήρανση» δήλωσε ο δρ Ταβερναράκης.
«Με έκπληξη διαπιστώσαμε ότι μια ειδική διαδικασία αυτοφαγίας, η πυρηνοφαγία, αποτελεί κεντρικό παράγοντα διατήρησης της αρχιτεκτονικής του πυρήνα, ανακυκλώνοντας πυρηνικό υλικό».
Στο συμπέρασμα αυτό συνηγορεί το γεγονός ότι μεταλλάξεις της πρωτεΐνης (ANC-1/Nesprin 2) έχουν βρεθεί να επηρεάζουν το αναπαραγωγικό σύστημα, καθώς σχετίζονται με τη στειρότητα τόσο στους νηματώδεις σκώληκες όσο και στον άνθρωπο.
Όπως φαίνεται επομένως τα ευρήματα θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην αντιμετώπιση μιας πληθώρας παθολογικών καταστάσεων, από την υπογονιμότητα μέχρι τις εκφυλιστικές αλλοιώσεις που συνδέονται με το γήρας.
Σε μεταφραστικό επίπεδο, τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς που αναπτύσσουν παχυσαρκία εξαιτίας μιας μετάλλαξης με απώλεια λειτουργίας αυτού του γονιδίου, θα μπορούσαν να επωφεληθούν από ενώσεις που μπορούν να παρακάμψουν το έλλειμμα του μεταλλαγμένου υποδοχέα, όπως η σετμελανοτίδη, δρώντας απευθείας σε μεταγενέστερες οδούς. Πρέπει να υλοποιηθούν περαιτέρω μελέτες για να δοκιμαστεί αυτή η προσέγγιση.
Yποδοχέας Σεροτονίνης 2C: Μια συνεργατική μελέτη στην οποία συμμετέχουν το Κολέγιο Ιατρικής Baylor, το Πανεπιστήμιο του Cambridge και η Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Exeter αποκαλύπτει ένα νέο γονίδιο που σχετίζεται με την παχυσαρκία και τη δυσπροσαρμοστική συμπεριφορά. Τα στοιχεία δείχνουν ότι σπάνιες μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα σεροτονίνης 2C παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη παχυσαρκίας και δυσλειτουργικών συμπεριφορών σε ανθρώπους και ζωικά μοντέλα. Τα ευρήματα, που δημοσιεύονται στο Ιατρικό περιοδικό Nature, έχουν τόσο διαγνωστικές όσο και θεραπευτικές επιπτώσεις.
“Η σεροτονίνη είναι μια χημική ουσία που παράγεται στον εγκέφαλο και δρα ως νευροδιαβιβαστής, δηλαδή αναμεταδίδει μηνύματα από ένα τμήμα του εγκεφάλου σε ένα άλλο. Η σεροτονίνη μεταδίδει το μήνυμα με τη σύνδεσή της με εγκεφαλικά κύτταρα που φέρουν υποδοχείς σεροτονίνης. Αυτά τα εγκεφαλικά κύτταρα εμπλέκονται σε μια ποικιλία λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένης της διάθεσης, της όρεξης και ορισμένων κοινωνικών συμπεριφορών, μεταξύ άλλων”, δήλωσε ο συν-συγγραφέας Dr. Yong Xu, καθηγητής παιδιατρικής-διατροφής και μοριακής και κυτταρικής βιολογίας στο Baylor. Στην παρούσα μελέτη, το εργαστήριο Xu και το εργαστήριο του Dr. I. Sadaf Farooqi στο Πανεπιστήμιο του Cambridge, συνεργάστηκαν για να διερευνήσουν τον ρόλο ενός από τους υποδοχείς σεροτονίνης, συγκεκριμένα του υποδοχέα σεροτονίνης 2C, στη ρύθμιση του βάρους και της συμπεριφοράς. Συνδυάζοντας την ατομική τεχνογνωσία κάθε εργαστηρίου -βασικές και γενετικές μελέτες σε ζώα στο εργαστήριο Xu και ανθρώπινη γενετική στο εργαστήριο Farooqi- η ομάδα κατάφερε να τεκμηριώσει ότι ο υποδοχέας σεροτονίνης 2C είναι ένας σημαντικός ρυθμιστής του σωματικού βάρους και ορισμένων συμπεριφορών.
Το έργο ξεκίνησε με τη διαπίστωση ότι ορισμένα παιδιά που είχαν διαγνωστεί με σοβαρή παχυσαρκία έφεραν σπάνιες μεταλλάξεις ή παραλλαγές του γονιδίου του υποδοχέα σεροτονίνης 2C. Οι ερευνητές εντόπισαν 13 διαφορετικές παραλλαγές που σχετίζονται με την παχυσαρκία σε 19 μη συγγενικά άτομα. Ο περαιτέρω χαρακτηρισμός των παραλλαγών αποκάλυψε ότι 11 από αυτές προκαλούν απώλεια λειτουργίας του υποδοχέα. “Τα άτομα που έφεραν παραλλαγές απώλειας λειτουργίας είχαν υπερφαγία ή ακραία όρεξη, κάποιου βαθμού δυσπροσαρμοστική συμπεριφορά και συναισθηματική αστάθεια, η οποία αναφέρεται σε γρήγορες, συχνά υπερβολικές αλλαγές στη διάθεση, συμπεριλαμβανομένων ισχυρών συναισθημάτων όπως ανεξέλεγκτο γέλιο ή κλάμα ή αυξημένη ευερεθιστότητα ή ιδιοσυγκρασία”, δήλωσε ο Xu. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα ζωικά μοντέλα που έφεραν μία από τις ανθρώπινες μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας έγιναν επίσης παχύσαρκα, γεγονός που επιβεβαίωσε την υποψία της ομάδας ότι οι μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας του γονιδίου του υποδοχέα της σεροτονίνης 2C εμπλέκονται στην παχυσαρκία. “Πρόκειται για μια σημαντική ανακάλυψη από διαγνωστικής άποψης”, δήλωσε ο Xu. “Προτείνουμε ότι το γονίδιο του υποδοχέα της σεροτονίνης 2C θα πρέπει να συμπεριληφθεί στα διαγνωστικά γονιδιακά πάνελ για τη σοβαρή παχυσαρκία που εμφανίζεται στην παιδική ηλικία”.
Επιπλέον, η ομάδα εντόπισε έναν μηχανισμό με τον οποίο τέτοιες μεταλλάξεις μπορούν να οδηγήσουν σε παχυσαρκία. “Διαπιστώσαμε ότι ο υποδοχέας σεροτονίνης 2C απαιτείται για τη διατήρηση της φυσιολογικής δραστηριότητας πυροδότησης των νευρώνων POMC στον υποθάλαμο”, δήλωσε ο Xu. “Όταν ο υποδοχέας έχει μετάλλαξη με απώλεια λειτουργίας, η δραστηριότητα πυροδότησης των νευρώνων POMC εξασθενεί και ως αποτέλεσμα τα ζώα υπερκαταναλώνουν και γίνονται παχύσαρκα. Μια φυσιολογική δραστηριότητα πυροδότησης αυτών των νευρώνων απαιτείται για την καταστολή της υπερφαγίας”. Οι ερευνητές εργάστηκαν επίσης με ένα μοντέλο ποντικού για να διερευνήσουν τη σχέση μεταξύ των μεταλλάξεων με απώλεια λειτουργίας και της συμπεριφοράς. “Επιβεβαιώσαμε ότι η ύπαρξη της μετάλλαξης οδήγησε σε μειωμένη κοινωνικότητα και αυξημένη επιθετικότητα στα ποντίκια”, δήλωσε ο Xu. “Πριν από αυτά τα ευρήματα, υπήρχαν ελάχιστες ενδείξεις ότι ο υποδοχέας σεροτονίνης 2C απαιτείται για τη διατήρηση της φυσιολογικής συμπεριφοράς και την πρόληψη της επιθετικότητας. Μας ενδιαφέρει να διερευνήσουμε τον μηχανισμό”. Σε μεταφραστικό επίπεδο, τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι οι ασθενείς που αναπτύσσουν παχυσαρκία εξαιτίας μιας μετάλλαξης με απώλεια λειτουργίας αυτού του γονιδίου, θα μπορούσαν να επωφεληθούν από ενώσεις που μπορούν να παρακάμψουν το έλλειμμα του μεταλλαγμένου υποδοχέα, όπως η σετμελανοτίδη, δρώντας απευθείας σε μεταγενέστερες οδούς. Πρέπει να υλοποιηθούν περαιτέρω μελέτες για να δοκιμαστεί αυτή η προσέγγιση.
Για δεκαετίες, η ασπιρίνη χαρακτηριζόταν ένα θαυματουργό φάρμακο. Είναι εύκολο να καταλάβει κανείς γιατί: Είναι αναλγητικό, μειώνει τον πυρετό, μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εγκεφαλικού και καρδιακής προσβολής σε άτομα υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακά προβλήματα και μειώνει τον κίνδυνο ορισμένων μορφών καρκίνου. Είναι φθηνό, εύκολο στην παραγωγή και ευρέως διαθέσιμο χωρίς ιατρική συνταγή.
Τα τελευταία χρόνια, η έρευνα έχει επίσης συνδέσει την ασπιρίνη με καλύτερη υγεία των οστών και χαμηλότερο κίνδυνο καταγμάτων των οστών μετά από πτώσεις (που μπορεί να έχει καταστροφικές συνέπειες, ειδικά στους ηλικιωμένους). Τώρα, μια νέα μελέτη εξετάζει πιο προσεκτικά το πιθανό όφελος για τα οστά.
Γιατί εξαρχής η ασπιρίνη είναι καλή για τα οστά;
Μπορεί να φαίνεται περίεργο ότι η ασπιρίνη θα είχε οποιαδήποτε επίδραση στην υγεία των οστών ή στον κίνδυνο καταγμάτων. Αλλά μπορεί να ενθαρρύνει την ανάπτυξη και την επιβίωση των κυττάρων του μυελού των οστών που εμπλέκονται στον σχηματισμό οστών. Μπορεί επίσης να αναστέλλει την λειτουργία κυττάρων που διασπούν τα οστά. Επιπλέον, με την πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων και των εγκεφαλικών επεισοδίων, η ασπιρίνη μπορεί να μειώσει την αδυναμία και να βελτιώσει τη συνολική υγεία. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε λιγότερες πτώσεις και κατάγματα οστών.
Μια ανασκόπηση πολλαπλών μελετών διαπίστωσε ότι η ασπιρίνη μείωσε τον κίνδυνο κατάγματος κατά 17%. Αλλά οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν σε εκείνη την ανασκόπηση ήταν παρατηρητικές, πράγμα που σημαίνει ότι μπορούσαν να δείξουν μόνο μια συσχτιέση μεταξύ της χρήσης ασπιρίνης και του χαμηλότερου κινδύνου κατάγματος. Τέτοιες μελέτες δεν μπορούν να αποδείξουν ότι η χρήση ασπιρίνης ήταν η πραγματική αιτία για την μείωση των καταγμάτων.
Απαιτούνται καλύτερες μελέτες για να αποδειχθεί ή να διαψευσθεί αυτή η πιθανότητα. Πριν λίγο καιρό δημοσιεύτηκε ακριβώς μία τέτοια και θέτει υπό αμφισβήτηση το εάν και κατά πόσον η ασπιρίνη έχει κάποια επίδραση στην υγεία των οστών.
Τι ακριβώς συνδέει την ασπιρίνη με την υγεία των οστών
Η νέα έρευνα δημοσιεύτηκε στο JAMA. Είναι η πρώτη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή που διερευνά μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ της χρήσης ασπιρίνης και του κινδύνου κατάγματος. Αυτός ο τύπος μελέτης είναι πιο ισχυρός από μια μελέτη παρατήρησης και μπορεί να βοηθήσει να αποδειχθεί εάν η χρήση ασπιρίνης έχει επίδραση στον κίνδυνο κατάγματος.
Σε σχεδόν 17.000 ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας ανατέθηκε τυχαία να λάβουν μια χαμηλή δόση ασπιρίνης (100 mg) ή ένα πανομοιότυπο εικονικό φάρμακο καθημερινά. Στη συνέχεια παρακολουθήθηκαν για κατάγματα ή σοβαρές πτώσεις σε διάστημα σχεδόν πέντε ετών. Ως σοβαρή πτώση ορίστηκε αυτή που οδήγησε σε επίσκεψη ή εισαγωγή στο νοσοκομείο. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων στην μελέτη ήταν 74. Περισσότεροι από τους μισούς (55%) ήταν γυναίκες και οι περισσότεροι λευκοί.
Οι ερευνητές βρήκαν τα εξής:
Σοβαρές πτώσεις και κατάγματα ήταν συχνές: τα παρουσίασαν το 8,6% όσων έλαβαν ασπιρίνη και το 9,5% όσων έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Δεν υπήρχε διαφορά στον κίνδυνο κατάγματος μεταξύ των ομάδων ασπιρίνης και εικονικού φαρμάκου.
Οι χρήστες ασπιρίνης είχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό σοβαρών πτώσεων. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην επίδραση της ασπιρίνης στην αραίωση του αίματος: ένας τραυματισμός που συνήθως θα προκαλούσε μόνο μικρούς μώλωπες ή αιμορραγία μπορεί να απαιτήσει ιατρική φροντίδα εάν το άτομο έπαιρνε ασπιρίνη.
Σε αντίθεση με τις προηγούμενες μελέτες παρατήρησης, αυτά τα ευρήματα δεν υποστηρίζουν την χρήση χαμηλής δόσης ασπιρίνης για τη βελτίωση της υγείας των οστών ή για την μείωση των καταγμάτων που σχετίζονται με την πτώση.
Τι άλλο είναι σημαντικό να γνωρίζετε για την ασπιρίνη
Αν και μπορεί να φαίνεται ότι η ασπιρίνη είναι μια ασφαλής θεραπεία, υπάρχουν μειονεκτήματα που πρέπει να λάβουν υπόψη οι ενήλικες, συμπεριλαμβανομένου ενός υψηλότερου ποσοστού σοβαρών πτώσεων, όπως σημειώνεται σε αυτή τη νέα έρευνα. Επιπλέον:
Η ασπιρίνη και άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) αποτελούν κύρια αιτία ελκών στομάχου και γαστρεντερικής αιμορραγίας.
Οι αντιδράσεις στην ασπιρίνη μπορεί να είναι σοβαρές. Αυτές περιλαμβάνουν αλλεργικές αντιδράσεις και επιδείνωση αναπνευστικών καταστάσεων όπως η ιγμορίτιδα ή το άσθμα.
Η επίδραση της ασπιρίνης στην αραίωση του αίματος μπορεί να προκαλέσει σοβαρή αιμορραγία σε ένα άτομο με ορισμένες αιματολογικές διαταραχές (όπως η αιμορροφιλία) ή σε κάποιον που ήδη παίρνει άλλο αραιωτικό αίματος.
Η θεραπεία με ασπιρίνη για την πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων είναι δημοφιλής εδώ και δεκαετίες. Ωστόσο, πρόσφατες έρευνες και κατευθυντήριες γραμμές προτείνουν τώρα ότι οι άνθρωποι δεν πρέπει να παίρνουν ασπιρίνη προληπτικά, παρά μόνο εάν έχουν υποστεί .εμφραγμα ή εγκεφαλικό ή έχουν άλλους σημαντικούς κινδύνους για καρδιαγγειακά προβλήματα.
Συμπερασματικά
Παρά τη φήμη της ασπιρίνης ως “θαυματουργού” φαρμάκου, αυτή η τελευταία έρευνα είναι μια ακόμα υπενθύμιση ότι η ασπιρίνη δεν είναι καλή για όλους ή για κάθε πάθηση. Ακόμα και τα καλύτερα φάρμακα έχουν τους περιορισμούς τους. Και αυτή η νέα έρευνα είναι απλώς το πιο πρόσφατο παράδειγμα του πόσο κάποια φαινομενικά εντυπωσιακά αποτελέσματα από μελέτες παρατήρησης μπορεί να είναι αναξιόπιστα και μπορεί να μην επαληθευτούν από πιο ισχυρές μελέτες.
Αυτά πρέπει να τα έχετε υπόψη σας την επόμενη φορά που θα διαβάσετε ειδήσεις σχετικά με μια ιατρική θεραπεία, είτε πρόκειται για ένα φάρμακο που ανακαλύφθηκε πρόσφατα είτε για ένα παλιό, “θαυματουργό” φάρμακο χωρίς ιατρική συνταγή που βρίσκεται ήδη στο ντουλάπι φαρμάκων σας.
Ο HIV (Human Immunodeficiency Virus – Ιός Ανοσοανεπάρκειας του Ανθρώπου) είναι ο ιός που προκαλεί το Σύνδρομο της Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπάρκειας (Acquired Immune Deficiency Syndrome – AIDS).
Η μετάδοση του HIV πραγματοποιείται κυρίως μέσω της σεξουαλικής επαφής χωρίς προστασία, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης από τη μητέρα στο έμβρυο, μέσω μολυσμένων υποδερμικών βελονών, καθώς και μέσω μολυσμένων μεταγγίσεων αίματος. [1]
Από την αρχή της επιδημίας, 84,2 εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο έχουν μολυνθεί από τον HIV και περίπου 40,1 εκατομμύρια άνθρωποι έχουν πεθάνει εξαιτίας του. Παγκοσμίως, 38,4 εκατομμύρια άνθρωποι ζούσαν με HIV στο τέλος του 2021. Υπολογίζεται ότι το 0,7% των ενηλίκων ηλικίας 15–49 ετών παγκοσμίως ζουν με HIV, παρότι το βάρος της επιδημίας συνεχίζει να ποικίλλει σημαντικά μεταξύ χωρών και περιοχών.
Η Αφρική παραμένει η περιοχή του πλανήτη που πλήττεται περισσότερο από τη νόσο, με σχεδόν 1 στους 25 ενήλικες (3,4%) να ζει με HIV και την αφρικανική ήπειρο να αντιπροσωπεύει πάνω από τα δύο τρίτα των ανθρώπων που ζουν με HIV παγκοσμίως. [2]
Πηγή: WHO, Ιούλιος 2022
Στην Ελλάδα, όπου η επιδημιολογική επιτήρηση της HIV λοίμωξης πραγματοποιείται κυρίως μέσω του συστήματος της υποχρεωτικής δήλωσης των περιστατικών λοίμωξης με HIV, των κρουσμάτων AIDS και των θανάτων στον ΕΟΔΥ, μέχρι και την 31η Οκτωβρίου του 2022, έχουν καταγραφεί 19.731 περιστατικά λοίμωξης με HIV (82,3% άνδρες). Από το σύνολο των ατόμων αυτών, 4.587 έχουν εκδηλώσει AIDS και 11.908 βρίσκονται υπό αντιρετροϊκή αγωγή, ενώ ο συνολικός αριθμός των θανάτων εξαιτίας του HIV ανέρχεται στους 3.309.
Την περίοδο 1/1/22 – 31/10/22 διαγνώστηκαν και δηλώθηκαν στον ΕΟΔΥ 430 νέα περιστατικά HIV λοίμωξης (4,0 ανά 100.000 πληθυσμού), εκ των οποίων τα 343 (79,8%) αφορούν σε άνδρες και τα 87 (20,2%) σε γυναίκες. Οι νέες διαγνώσεις HIV ανά 100.000 πληθυσμού για την περίοδο αυτή, φαίνεται να κυμαίνονται σε χαμηλότερα επίπεδα συγκριτικά με εκείνες που δηλώθηκαν τα αντίστοιχα χρονικά διαστήματα των 11 προηγούμενων ετών.
Τα περισσότερα περιστατικά αφορούσαν άτομα που μολύνθηκαν μέσω της απροφύλακτης σεξουαλικής επαφής, κυρίως μεταξύ ανδρών. Ειδικότερα, οι 202 (46,98%) νέες HIV διαγνώσεις αφορούν σε άνδρες που είχαν απροφύλακτες σεξουαλικές επαφές με άνδρες (ΑΣΑ), ενώ οι 94 (21,86%) αφορούν σε άτομα που μολύνθηκαν μέσω της απροφύλακτης ετεροφυλοφιλικής σεξουαλικής επαφής.
Η από κοινού χρήση ενδοφλέβιων εξαρτησιογόνων ουσιών δηλώθηκε ως πιθανός τρόπος μόλυνσης για 52 (12,09%) νέα περιστατικά. Επίσης, κατά τους 10 μήνες του 2022 διαγνώστηκαν και δηλώθηκαν 5 περιστατικά κάθετης μετάδοσης του ιού. [3]
Νέες διαγνώσεις λοίμωξης με HIV ανά 100.000 πληθυσμού στην Ελλάδα (Ιανουάριος-Οκτώβριος 2011-2022)
Πηγή: ΕΟΔΥ
Αντιρετροϊκή θεραπεία
Η συνδυαστική χρήση τριών ή περισσότερων αντιρετροϊκών φαρμάκων για την καταστολή της λοίμωξης με HIV ονομάζεται αντιρετροϊκή θεραπεία (Antiretroviral Therapy – ART), ενώ η χρήση πολλαπλών φαρμάκων σε συνδυασμό με σκοπό την αύξηση της αποτελεσματικότητας έναντι διάφορων ιικών στόχων ονομάζεται υψηλά ενεργή αντιρετροϊκή θεραπεία (Highly Active Antiretroviral Therapy – HAART). H HAART βοηθά στη διατήρηση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος, εμποδίζοντας τον HIV να αναπτύξει αντίσταση, και αναχαιτίζει άλλες λοιμώξεις που δυνητικά οδηγούν σε θάνατο. Οι πέντε κατηγορίες φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV είναι: αναστολείς εισόδου, αναστολείς νουκλεοσιδικής/νουκλεοτιδικής αντίστροφης μεταγραφάσης, μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης, αναστολείς ιντεγκράσης και αναστολείς πρωτεάσης. [1]
Τα τελευταία 35 χρόνια, η εξαιρετικά αποτελεσματική αντιρετροϊκή θεραπεία έχει σώσει τις ζωές εκατομμυρίων ανθρώπων σε όλο τον κόσμο καταστέλλοντας τον HIV σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα. Ωστόσο, αυτό δεν μεταφράζεται σε απουσία του ιού στον οργανισμό, καθώς ο ιός υπάρχει σε σταθερές δεξαμενές κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος που έχουν μολυνθεί από τον ιό κατά τη μόλυνση , οι οποίες παραμένουν ανενεργές, μη ανιχνεύσιμες και απρόσιτες για τα αντιρετροϊκά φάρμακα. [4]
Μια άλλη θεραπευτική προσέγγιση είναι η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων με ομόζυγη μεταλλαγή του υποδοχέα CCR5-delta32 σε άτομα μολυσμένα με HIV, η οποία αντιμετωπίζεται ως ορόσημο στην παγκόσμια επιδημία του AIDS. Έχουν αναφερθεί δύο περιπτώσεις λειτουργικής θεραπείας για τον HIV και είναι γνωστές ως «ο Ασθενής του Βερολίνου» και «ο Ασθενής του Λονδίνου». Και στις δύο περιπτώσεις, οι ασθενείς έλαβαν αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων από δότες με ομόζυγη μετάλλαξη CCR5- delta32 για σχετιζόμενη αιματολογική κακοήθεια. Από το 2008, όταν ο ασθενής του Βερολίνου θεραπεύτηκε από τον ιό HIV, οι επιστήμονες στοχεύουν σε μια μακροπρόθεσμη θεραπεία για τον ευρύτερο πληθυσμό. Το 2019, ο ασθενής από το Λονδίνο έγινε το δεύτερο άτομο που απαλλάχθηκε από τον ιό HIV και σταμάτησε τη θεραπεία με αντιρετροϊκά φάρμακα. Βάσει αυτών των περιπτώσεων, το γονίδιο CCR5 αντιμετωπίζεται τώρα ως βιώσιμος στόχος για τη θεραπεία του HIV. [1]
Ως εκ τούτου, υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για την επαγωγή ανθεκτικότητας του ανοσοποιητικού συστήματος στον HIV μέσω της χρήσης γονιδιακά τροποποιημένων αυτόλογων αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων με μη λειτουργικό CCR5.
Γονιδιακές θεραπείες
Παράλληλα, οι μελέτες στη γονιδιακή θεραπεία του HIV με στόχο τον υποδοχέα CXCR4 είναι πολλά υποσχόμενες. [5]
Η τεχνολογία νουκλεάσης δακτύλου ψευδαργύρου είναι ένα δημοφιλές εργαλείο που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη στόχευση συγκεκριμένων αλληλουχιών DNA στο γονιδίωμα. Εμπίπτει στην κατηγορία των περιοριστικών ενζύμων και παρασκευάζεται τεχνητά με τη σύντηξη μιας περιοχής σύνδεσης DNA (δάκτυλοψευδαργύρου) και μιας περιοχής διάσπασης DNA (νουκλεάση). Θα μπορούσε να αποτελέσει μία ελπιδοφόρα θεραπεία για το AIDS, ωστόσο, χρειάζεται περισσότερη έρευνα γύρω από το θέμα, ενώ παράλληλα είναι μια δαπανηρή τεχνική.
Μια άλλη πρωτοποριακή τεχνική είναι το σύστημα γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR/Cas9. Γονιδιακά επεξεργασμένα βλαστοκύτταρα μπορούν να εγκατασταθούν σε έναν ασθενή με HIV λοίμωξη μέσω μεταμόσχευσης μυελού των οστών και να επάγουν την ανθεκτικότητα του ανοσοποιητικού συστήματος στον HIV. Αυτή η τεχνική, ωστόσο, ενδέχεται να εγείρει ηθικά ζητήματα και χρειάζεται ακόμη πολλή έρευνα για να καταστεί βιοηθικά ένα ασφαλές εργαλείο.
Οι ερευνητές έχουν κατασκευάσει επίσης ένα μόριο που ονομάζεται χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου (Chimeric Antigen Receptor – CAR) και εισήγαγαν το κατασκευασμένο γονίδιο για αυτό το μόριο στα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα (αυτά που σχηματίζουν το αίμα). Αυτό το μόριο έχει δύο υποδοχείς που αναγνωρίζουν το αντιγόνο (HIV) και κατευθύνουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να εντοπίσουν και να σκοτώσουν τα μολυσμένα με HIV κύτταρα. Σε μελέτες που έγιναν σε ποντίκια παρατηρήθηκε πτώση 80% έως 95% στο ιικό φορτίο, δίνοντας ελπίδες για μια εφικτή επιλογή θεραπείας σε οροθετικούς ανθρώπους.
Ανοσολογικές Προσεγγίσεις
Μελέτες έχουν δείξει ότι ένα εμβόλιο θα μπορούσε να συμβάλει αποτελεσματικά στην κάθαρση του ιού, όπως για παράδειγμα ο φορέας εμβολίου Rhesus CMV. Ένας φορέας εμβολίου είναι ένα είδος εμβολίου που αποτελείται από χημικά εξασθενημένους ιούς που μεταφέρονται στο σώμα για να δημιουργήσουν μια ανοσολογική απόκριση. Τα γονίδια που χρησιμοποιούνται σε αυτά τα εμβόλια είναι επιφανειακές πρωτεΐνες που κωδικοποιούν αντιγόνο από το συγκεκριμένο παθογόνο.
Το SAV001-H είναι το πρώτο και μοναδικό προληπτικό εμβόλιο HIV που χρησιμοποιεί τον αδρανοποιημένο ιό HIV-1. Είναι το μοναδικό από τα εμβόλια που χρησιμοποιεί γενετικά τροποποιημένο γονιδίωμα ολόκληρου του ιού, εξαλείφοντας την παθογένειά του και αδρανοποιώντας τη μολυσματικότητά του μέσω ακτινοβολίας και χημικών θεραπειών. Τα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής Φάσης 1, που ολοκληρώθηκαν το έτος 2013, βρέθηκαν ωστόσο να έχουν σοβαρές και δυσμενείς επιπτώσεις στους 33 συμμετέχοντες. Ένα άλλο πολλά υποσχόμενο εμβόλιο που ονομάζεται εμβόλιο Kang χρησιμοποιεί επίσης τον αδρανοποιημένο HIV-1. Το εμβόλιο Kang είναι παρόμοιο με τα εμβόλια που αναπτύχθηκαν για τη λύσσα, την πολιομυελίτιδα και τη γρίπη. Ωστόσο, ο HIV-1 είναι γενετικά κατασκευασμένος σε αυτό το εμβόλιο, εγείροντας ερωτήματα σχετικά με την ασφάλεια και τη δυνατότητα παραγωγής μεγάλης ποσότητας.
Οι ερευνητές έχουν επίσης δοκιμάσει ένα ανοσογόνο που ονομάζεται eOD-GT8 60mer, ένα πρωτεϊνικό νανοσωματίδιο, το οποίο έχει σχεδιαστεί για να μιμείται μία σημαντική περιοχή της πρωτεΐνης του φακέλου του HIV που θα συνδεθεί και θα ενεργοποιήσει τα Β κύτταρα για να παράγουν κύτταρα πλάσματος, τα οποία με τη σειρά τους εκκρίνουν τα αντισώματα που απαιτούνται για την καταπολέμηση του HIV. Αυτό το νανοσωματίδιο αναπτύχθηκε στο εργαστήριο Schief και δοκιμάστηκε σε μοντέλα ποντικιών που κατασκευάστηκαν από το εργαστήριο Nemazee.
Οι ερευνητές έδειξαν ότι θα μπορούσε να είναι ένα πολλά υποσχόμενο πρώτο βήμα σε μια σειρά ανοσοποιήσεων κατά του HIV. Το εμβόλιο φαίνεται να λειτουργεί καλά σε μοντέλα ποντικών. Οι ερευνητές τώρα ερευνούν άλλα ανοσογόνα που θα μπορούσαν να λειτουργήσουν σε συνύπαρξη με το eOD-GT8 60mer. [1]
Έρευνες για εμβόλιο mRNA
Στις ΗΠΑ το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργίας και Λοιμωδών Νοσημάτων (NIAID) ξεκίνησε μια κλινική δοκιμή Φάσης 1 που αξιολογεί τρία πειραματικά εμβόλια για τον HIV που βασίζονται σε μια πλατφόρμα αγγελιοφόρου RNA (mRNA) — μια τεχνολογία που χρησιμοποιείται ήδη σε πολλά εγκεκριμένα COVID- 19 εμβόλια. Η μελέτη HVTN 302 θα εξετάσει εάν τα ακόλουθα τρία πειραματικά εμβόλια HIV mRNA είναι ασφαλή και μπορούν να προκαλέσουν ανοσοαπόκριση: 1) BG505 MD39.3 mRNA, 2) BG505 MD39.3 gp151 mRNA και 3) BG505 MD39.3 mRNA CD39.3 gp151 . Κάθε ερευνητικό υποψήφιο εμβόλιο έχει σχεδιαστεί για να παρουσιάζει την πρωτεΐνη ακίδας που βρίσκεται στην επιφάνεια του HIV που διευκολύνει την είσοδο στα ανθρώπινα κύτταρα.
Κάθε ένα από τα πειραματικά εμβόλια κωδικοποιεί διαφορετικές αλλά πολύ συγγενείς, σταθεροποιημένες πρωτεΐνες, ενώ κανένα από τα τρία υποψήφια εμβόλια δεν μπορεί να προκαλέσει μόλυνση από τον ιό HIV. [7]
Επιπλέον, οι ερευνητές μελετούν τη χρήση ορισμένων από αυτά τα πιθανά εμβόλια HIV ως μέσο θεραπείας. «Τα εμβόλια mRNA που εγκρίθηκαν για την πρόληψη της Covid-19 λοίμωξης ήταν επαναστατικά. Και η ίδια ακριβώς τεχνολογία μπορεί να είναι αυτή που μας οδηγεί στη γραμμή του τερματισμού για ένα εμβόλιο κατά του HIV», δηλώνει ο Steven Deeks, M.D., ειδικός για τον HIV, ερευνητής εμβολίων και καθηγητής ιατρικής στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια (UCSF).
«Υπάρχει μεγάλη ώθηση σήμερα για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HIV, καθώς είναι δύσκολο για πολλούς ανθρώπους να ακολουθήσουν [αντιρετροϊκή] θεραπεία και να την παρατείνουν για δεκαετίες», τονίζει ο Deeks».[8]
Πηγές:
1) Gupta PK, Saxena A. HIV/AIDS: Current Updates on the Disease, Treatment and Prevention. Proc Natl Acad Sci India Sect B Biol Sci. 2021;91(3):495-510
2)WHO
3)ΕΟΔΥ
4) Maina EK, Adan AA, Mureithi H, Muriuki J, Lwembe RM. A Review of Current Strategies Towards the Elimination of Latent HIV-1 and Subsequent HIV-1 Cure. Curr HIV Res. 2021;19(1):14-26.
5) Ding J, Liu Y, Lai Y. Knowledge From London and Berlin: Finding Threads to a Functional HIV Cure. Front Immunol. 2021 May 27;12:688747.
6) Maina EK, Adan AA, Mureithi H, Muriuki J, Lwembe RM. A Review of Current Strategies Towards the Elimination of Latent HIV-1 and Subsequent HIV-1 Cure. Curr HIV Res. 2021;19(1):14-26
7) Νational Institutes of Health (NIH) USA
8) AARP Foundation
Ο καρκίνος του προστάτη είναι η πιο συχνή μη δερματική κακοήθεια μεταξύ των αντρών,[1,2] με τον αριθμό των νέων διαγνώσεων να φτάνει περίπου τα 1-3 εκατομμύρια κάθε χρόνο παγκοσμίως.[3] Στην Ελλάδα, ο καρκίνος του προστάτη είναι η δεύτερη πιο κοινή μορφή καρκίνου στους άντρες, με τα νέα περιστατικά να ανέρχονται στα 6.217 το 2020.[4] Παγκοσμίως, περίπου 10 εκατομμύρια άντρες ζούσαν με καρκίνο του προστάτη το 2021, εκ των οποίων οι 700.000 είχαν μεταστατική νόσο – o μεταστατικός καρκίνος του προστάτη ευθύνεται για περισσότερο από 400.000 θανάτους ετησίως, ενώ η θνησιμότητα εξαιτίας αυτού προβλέπεται ότι θα διπλασιαστεί μέχρι το 2040.[3]
Έχει υπολογιστεί ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του προστάτη κατά τη διάρκεια ζωής ενός άντρα είναι 11,6%.[1] Παρόλο που ο εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη έχει περισσότερο από 99% ποσοστό πενταετούς επιβίωσης, το ίδιο ποσοστό για τον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη είναι μόνο 31%. Για αυτό τον λόγο κρίνεται ως επιτακτική η ανάγκη εξεύρεσης αποτελεσματικών νέων φαρμακευτικών παραγόντων και θεραπευτικών συνδυασμών για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη, ο οποίος ως όρος περιλαμβάνει εκτός από τον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη χωρίς προηγούμενη τοπική θεραπεία και την υποτροπιάζουσα νόσο κατόπιν θεραπείας (χειρουργικής και/ή ακτινοβολιών).
Ιστορικά, από τη δεκαετία του 1940, η καταστολή της παραγωγής τεστοστερόνης στους όρχεις δια μέσω της θεραπείας στέρησης ανδρογόνων είναι ο κεντρικός άξονας της θεραπευτικής διαχείρισης του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια είμαστε μάρτυρες μίας ταχείας μεταμόρφωσης και εξέλιξης του θεραπευτικού πεδίου του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη (Πίνακας 1) χάρη στην καλύτερη κατανόηση της εξέλιξης και των σηματοδοτικών μονοπατιών του, των μεταλλάξεων που συνδέονται με αυτόν και των μηχανισμών αντίστασης του στη θεραπεία.
Οι θεραπευτικοί παράγοντες κατά του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη που έχουν λάβει έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (U.S. Food and Drug Administration, FDA) τα τελευταία χρόνια περιλαμβάνουν φάρμακα που:
αναστέλλουν τον άξονα των ανδρογόνων [αμπιρατερόνη (abiraterone), ενζαλουταμίδη (enzalutamide), απαλουταμίδη (apalutamide), δαρολουταμίδη (darolutamide), relugolix] [1,2]
στοχεύουν τους μικροσωληνίσκους δια μέσω της αναστολής του αποπολυμερισμού τους ή της προαγωγής του πολυμερισμού τους [δοσεταξέλη (docetaxel), καμπαζιταξέλη (cabazitaxel)] [1,2]
αναστέλλουν τα ανθρώπινα ένζυμα της πολυμεράσης της πολυ-άδενο διφωσφορικής ριβόζης (PARP-1, PARP-2 και PARP-3) [ολαπαρίμπη (olaparib), rucaparib] [2]
χρησιμοποιούν ραδιενεργά μιμητικά ασβεστίου που στοχεύουν τις μεταστάσεις οστών (ράδιο-223) [1]
χρησιμοποιούν ραδιενεργά σωματίδια προσδεμένα σε μόρια που στοχεύουν καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν το ειδικό προστατικό μεμβρανικό αντιγόνο (prostate-specific membrane antigen, PSMA) [lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617] [5]
εμπλέκουν μηχανισμούς του ανοσοποιητικού συστήματος (παράγοντας sipuleucel-T). [1]
Στα ακόλουθα κεφάλαια συνοψίζονται οι κλινικές μελέτες που οδήγησαν στην έγκριση των προαναφερθέντων φαρμακευτικών παραγόντων, σχολιάζονται τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών που άλλαξαν την κλινική πρακτική τα τελευταία χρόνια, αναφέρονται κλινικές δοκιμές υπό εξέλιξη που ενδέχεται να συνεισφέρουν στο θεραπευτικό οπλοστάσιο κατά του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη και συζητούνται οι αναδυόμενες προκλήσεις και μελλοντικές κατευθύνσεις της κλινικής έρευνας στο συγκεκριμένο θεραπευτικό πεδίο.
Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη [1]
Ιστορικά, οι θεραπευτικές αποφάσεις για την αντιμετώπιση του μεταστατικού ορμονοευαίσθητου καρκίνου του προστάτη (metastatic castration-sensitive prostate cancer, mCSPC) βασίζονται στα κριτήρια που αναπτύχθηκαν στην κλινική δοκιμή CHAARTED για χαμηλής και υψηλής έντασης ασθένεια (low-/high-volume disease), με την υψηλής έντασης ασθένεια να καθορίζεται από την παρουσία σπλαχνικών μεταστάσεων και/ή τουλάχιστον τεσσάρων οστικών μεταστάσεων, με τουλάχιστον μία εξ αυτών σε οποιοδήποτε οστό εκτός αυτών της σπονδυλικής στήλης και της λεκάνης. Επί του παρόντος, κατά την τελευταία πενταετία επτά φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν λάβει έγκριση για χρήση στη θεραπευτική αντιμετώπιση του mCSPC, η αμπιρατερόνη, η απαλουταμίδη, η ενζαλουταμίδη, η δοσεταξέλη, το relugolix, και η δαρολουταμίδη σε συνδυασμό με τη δοσεταξέλη. [6]
Δοσεταξέλη [1]
Η δοσεταξέλη ήταν η πρώτη συστηματική θεραπεία που δείχθηκε να οδηγεί στη βελτίωση της συνολικής επιβίωσης (overall survival, OS) ανδρών με mCSPC όταν συνδυάστηκε με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (androgen deprivation therapy). Οι μελέτες που έδειξαν αυτά τα αποτελέσματα ήταν δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ, η E3805 CHAARTED και η STAMPEDE (πίνακας 1).
Ωστόσο, τα αποτελέσματα από μια μικρότερη μελέτη φάσης ΙΙΙ (δοκιμή GETUG-AFU15) διαφώνησαν με τα ευρήματα των μελετών E3805 CHAARTED και STAMPEDE, με την ασυμφωνία μεταξύ αυτών να αποδίδεται στο μικρότερο μέγεθος δείγματος, στη χαμηλότερη στατιστική ισχύ και στο μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με χαμηλής έντασης ασθένεια στη δοκιμή GETUG-AFU15. Σε μια μετα-ανάλυση αυτών των τριών μελετών, η προσθήκη της δοσεταξέλης σε θεραπεία στέρησης ανδρογόνων σχετίστηκε με βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS) [αναλογία κινδύνου (hazard ratio, HR) =0,63, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI) 0,57-0,70, P <0,001] και βελτιωμένο OS (HR =0,73, 95% CI 0,60-0,90, P =0,002) στους ασθενείς με mCSPC. Παρόλα αυτά, το όφελος της OS καθοδηγήθηκε από την υψηλής έντασης ασθένεια. Σε μία ανάλυση υποομάδας των μελετών GETUG-AFU 15 και E3805 CHAARTED, το HR για τους ασθενείς με υψηλής έντασης ασθένεια που έλαβαν δοσεταξέλη και θεραπεία στέρησης ανδρογόνων ήταν 0,67 (95% CI 0,51-0,88), ενώ για τους ασθενείς με χαμηλής έντασης ασθένεια που έλαβαν τον ίδιο συνδυασμό ήταν 0,80 (95% CI 0,49-1,32). Σε αντίθεση, σε μια post hoc ανάλυση 830 ασθενών (76%) που συμμετείχαν στη μελέτη STAMPEDE με αξιολογήσιμο φορτίο μεταστατικής νόσου, παρατηρήθηκε όφελος με τη δοσεταξέλη ανεξάρτητα από την ένταση της ασθένειας: το HR ήταν παρόμοιο μεταξύ της υποομάδας ασθενών με χαμηλής έντασης ασθένεια (HR =0,76, 95% CI 0,54-1,07, P =0,107) και αυτής των ασθενών με υψηλής έντασης ασθένεια (HR =0,81, 95% CI 0,64-1,02, P =0,064). Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, ο συνδυασμός της δοσεταξέλης με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων συνίσταται σε ασθενείς με υψηλής έντασης mCSPC, ενώ για τους ασθενείς με χαμηλής έντασης mCSPC το όφελος αυτού του θεραπευτικού συνδυασμού παραμένει ασαφές.
Νέες ορμονικές θεραπείες: αμπιρατερόνη, απαλουταμίδη, ενζαλουταμίδη, relugolix, δαρολουταμίδη σε συνδυασμό με δοσεταξέλη [1]
Το έτος 2017, οι κλινικές μελέτες LATITUDE και STAMPEDE (σκέλος G) έδειξαν ότι η προσθήκη της αμπιρατερόνης και πρεδνιζόνης στη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων βελτιώνει σημαντικά την επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου (radiographic progression-free survival, rPFS) και τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς που είναι νεοδιαγνωσθέντες με υψηλού κινδύνου mCSPC. Ωστόσο, αυτές οι δύο μελέτες διέφεραν σημαντικά ως προς τα κριτήρια ένταξης ασθενών – η μελέτη LATITUDE συμπεριέλαβε μόνο νεοδιαγνωσθέντες άνδρες με mCSPC με υψηλού κινδύνου ασθένεια (≥2 από τα ακόλουθα κριτήρια: σκορ Gleason ≥8, ≥3 οστικές μεταστάσεις, ή μετρήσιμη σπλαχνική μετάσταση), ενώ η μελέτη STAMPEDE συμπεριέλαβε ασθενείς με μη μεταστατικό καρκίνο και ασθενείς με mCSPC χωρίς διαστρωμάτωση κινδύνου. Παρόλο που οι κατευθυντήριες γραμμές στις ΗΠΑ συνιστούν τη χρήση της αμπιρατερόνης σε άνδρες με mCSPC ανεξάρτητα του κινδύνου ή της έντασης της ασθένειας, ο συνδυασμός της θεραπείας στέρησης ανδρογόνων με αμπιρατερόνη είναι εγκεκριμένος μόνο για χρήση σε άνδρες με υψηλού κινδύνου mCSPC. Μία post hoc ανάλυση υποομάδας της κλινικής δοκιμής STAMPEDE έδειξε ότι η προσθήκη αμπιρατερόνης σε θεραπεία στέρησης ανδρογόνων βελτίωσε το OS στους άνδρες με νόσο χαμηλού κινδύνου (HR =0,66, 95% CI 0,44-0,98) και την 3-ετή επιβίωση χωρίς αποτυχία (failure-free survival) (HR =0,25, 95% CI 0,17-0,33) συγκριτικά με τη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μόνο, ενώ το ίδιο παρατηρήθηκε και για την υποομάδα ασθενών με υψηλού κινδύνου νόσο (OS: HR =0,54, 95% CI 0,41-0,70 – 3-ετής επιβίωση χωρίς αποτυχία: HR =0,31, 95% CI 0,25-0,39). Με γνώμονα αυτά τα ευρήματα, η χρήση της αμπιρατερόνης μπορεί να συνίσταται σε άνδρες με mCSPC ανεξάρτητα από τον κίνδυνο της νόσου.
Οι πρόσφατες επιτυχίες με τη χρήση της ενζαλουταμίδης στις κλινικές δοκιμές ENZAMET και ARCHES και της απαλουταμίδης στη δοκιμή TITAN έχουν δημιουργήσει περισσότερες θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς με mCSPC. Στη μελέτη ENZAMET, το σκέλος της ενζαλουταμίδης σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων συγκριτικά με το σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας (μη στεροειδή αντιανδρογόνα σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων) παρουσίασε μεγαλύτερο διάστημα κλινικής επιβίωσης δίχως εξέλιξη (ρυθμός επιβίωσης χωρίς συμβάντα στα 3 χρόνια: 68% έναντι 41%, HR =0,40, 95% CI 0,33-0,49, P <0,001) και μεγαλύτερο OS στο διάστημα παρακολούθησης 34 μηνών (HR =0,67, 95% CI 0,52-0,86, P =0,002). Ένα μοναδικό χαρακτηριστικό αυτής της μελέτης ήταν ότι επέτρεψε την ταυτόχρονη χρήση της δοσεταξέλης σύμφωνα με την απόφαση του ασθενούς και του θεράποντα ιατρού, το οποίο αποτέλεσε προκαθορισμένο παράγοντα διαστρωμάτωσης της μελέτης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η πρώιμη χρήση της δοσεταξέλης οδήγησε σε περισσότερες τοξικότητες αλλά όχι σε βελτίωση του OS (HR =0,90, 95% CI 0,62-1,31, τιμή P για την αλληλεπίδραση =0,04, προσαρμοσμένη τιμή P =0,14).
Στη μελέτη ARCHES, η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη, η οποία ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης, βελτιώθηκε σημαντικά τόσο στους ασθενείς με χαμηλής έντασης νόσο (HR =0,25, 95% CI 0,14-0,46) όσο και στους ασθενείς με υψηλής έντασης νόσο (HR =0,43, 95% CI 0,33-0,57). Η μελέτη ARCHES ήταν η πρώτη κλινική δοκιμή που έδειξε όφελος του rPFS σε άνδρες με mCSPC κατόπιν πρότερης χημειοθεραπείας με δοσεταξέλη. Στη μελέτη TITAN, τα κύρια σημεία της μελέτης ήταν δύο, η συνολική επιβίωση και η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη. Τη χρονική στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης, στο διάμεσο διάστημα παρακολούθησης των 23 μηνών, τόσο το OS όσο και το rPFS βελτιώθηκαν σημαντικά (OS: HR =0,67, 95% CI 0,51-0,89, P <0,005 – rPFS: HR =0,48, 95% CI 0,39-0,60, P >0,001). Συνολικά, παρατηρήθηκε μείωση της τάξης του 33% στον κίνδυνο θανάτου και μείωση της τάξης του 52% στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου. Αξιοσημείωτα, η θεραπεία με απαλουταμίδη βελτίωσε την επιβίωση ενώ διατήρησε τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής των ασθενών. Σε μια πιο πρόσφατη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, τη HERO, ο παράγοντας relugolix δείχθηκε να είναι ανώτερος από τη λευπρορελίνη στη διατήρηση της τεστοστερόνης σε επίπεδα κατώτερα του ευνουχισμού στις 48 εβδομάδες (96,7% έναντι 88,8% των ασθενών, 95% CI 4,1-11,8, P <0,001). Περαιτέρω, στο σκέλος του relugolix, παρατηρήθηκαν ταχύτερη καταστολή της τεστοστερόνης και σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά καρδιαγγειακών συμβαμάτων (ειδικά στους άνδρες που είχαν εμφανίσει προηγούμενα καρδιαγγειακά συμβάματα).[2,7] Ακόμα πιο πρόσφατα, η χρήση της δαρολουταμίδης σε συνδυασμό με δοσεταξέλη και θεραπεία στέρησης ανδρογόνων εγκρίθηκε για ασθενείς με mCSPC βάσει των αποτελεσμάτων της κλινικής μελέτης φάσης ΙΙΙ ARASENS, η οποία έδειξε ότι η χρήση της δαρολουταμίδης σχετίστηκε με στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου της τάξης του 32,5% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (HR =0,68, 95% CI 0,57-0,80, P <0,001). Η δαρολουταμίδη σχετίστηκε επίσης με σημαντική καθυστέρηση στον χρόνο έως την εξέλιξη του πόνου (HR =0,79, 95% CI 0,66-0,95, P =0,006). [6, 11]
Μη μεταστατικός ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη [1]
Τρεις μεγάλες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙΙ, η SPARTAN, η PROSPER και η ARAMIS, έδειξαν βελτιωμένη επιβίωση χωρίς μετάσταση με τη χορήγηση της απαλουταμίδης, της ενζαλουταμίδης και της δαρολουταμίδης, αντίστοιχα, σε ασθενείς με επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (prostate-specific antigen, PSA) >2 ng/ml και χρόνο διπλασιασμού των επιπέδων PSA ≤10 μήνες και χωρίς στοιχεία μεταστατικής νόσου βάσει συμβατικής τομογραφίας οστών και αξονικής τομογραφίας. Τα αποτελέσματα αυτών των κλινικών δοκιμών οδήγησαν στην έγκριση από τον FDA αυτών των φαρμάκων με τη θεραπευτική ένδειξη της θεραπείας του μη μεταστατικού ανθεκτικού στον ευνουχισμό καρκίνου του προστάτη (castrate-resistant prostate cancer, CRPC).
Πρόσφατες ενημερώσεις αυτών των μελετών έχουν επίσης αναφέρει τη βελτίωση του OS. Ωστόσο, σε αρκετούς από τους ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες, και που μέχρι εκείνη τη στιγμή είχαν διαγνωστεί με μη μεταστατικό CRPC, έχει ανιχνευτεί μετέπειτα μεταστατικός καρκίνος του προστάτη μέσω νέων και πιο ευαίσθητων μεθόδων απεικόνισης τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) (μέθοδοι PSMA-PET, choline PET, fluorodeoxyglucose PET και fluciclovine PET). Σε αυτούς τους ασθενείς, η πρακτική εφαρμογή των ευρημάτων των παραπάνω μελετών μπορεί να είναι περίπλοκη. Πράγματι, σε μία πρόσφατη αναδρομική μελέτη που συμπεριέλαβε 200 άνδρες με M0CRPC (ο όρος M0CRPC χρησιμοποιείται για τις περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη που η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων οδηγεί στην ανάπτυξη ανθεκτικότητας στη θεραπεία δίχως τον εντοπισμό μεταστάσεων με τις συμβατικές μεθόδους απεικόνισης), οι οποίοι είχαν παρεμφερή κλινικά και απεικονιστικά χαρακτηριστικά με τους ασθενείς των προαναφερόμενων τριών μελετών φάσης ΙΙΙ, και οι οποίοι υποβλήθηκαν σε απεικόνιση με PSMA-PET, δείχθηκε ότι οι ασθενείς παρουσίασαν μετάσταση στη λεκάνη (44%) και/ή σε απομακρυσμένα σημεία (55%) στη μεγαλύτερη πλειοψηφία τους.
Μεταστατικός ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη [1,2]
Το έτος 2004, η δοσεταξέλη έλαβε έγκριση από τον FDA για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (mCRPC) αφότου η χρήση της σχετίστηκε με ανώτερη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τη μιτοξανδρόνη (mitoxantrone) σε δύο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ. Συγκεκριμένα, στη μελέτη TAX-372, η χρήση της δοσεταξέλης σε ασθενείς με mCRPC που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία στέρησης ανδρογόνων σχετίστηκε με διάμεσο OS 19,2 μηνών έναντι 16,3 μηνών με τη μιτοξανδρόνη (P =0,004). Μεταγενέστερα, το έτος 2010, η κλινική δοκιμή TROPIC έδειξε βελτιωμένο διάμεσο OS με τη καμπαζιταξέλη (25 mg/m2) συγκριτικά με τη μιτοξανδρόνη (15,1 έναντι 12,7 μήνες – HR =0,70, 95% CI 0,59-0,83, P <0,0001) σε ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με δοσεταξέλη, γεγονός που οδήγησε στην έγκριση της χρήσης της σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών από τον FDA. Ακόμα πιο πρόσφατα, το έτος 2017, η μελέτη PROSELICA έδειξε ότι η θεραπεία με 20 mg/m2 καμπαζιταξέλης ήταν μη κατώτερη από αυτή των 25 mg/m2 σε ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με δοσεταξέλη στο παρελθόν, οδηγώντας στην έγκριση της μικρότερης δόσης. Ωστόσο, όπως έδειξε η μελέτη FIRSTANA, καμία δόση της καμπαζιταξέλης δεν ήταν ανώτερη της δοσεταξέλης σε ασθενείς με mCRPC που δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία στο παρελθόν.
Η αμπιρατερόνη είναι ένα άλλο φάρμακο για τη θεραπεία του mCRPC που έλαβε έγκριση βάσει των αποτελεσμάτων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών COU-AA-301 και COU-AA-302, οι οποίες επέδειξαν το όφελος επιβίωσης με τη χρήση της αμπιρατερόνης σε ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν δοσεταξέλη (διάμεσο OS: 14,8 έναντι 10,9 μήνες, HR =0,65, 95% CI 0,54-0,77) και ασθενείς που δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία στο παρελθόν (διάμεσο OS: 34,7 έναντι 30,3 μήνες, HR =0,81, 95% CI 0,70-0,93), αντίστοιχα. Παρομοίως, η ενζαλουταμίδη έχει εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς που έχουν λάβει δοσεταξέλη στο παρελθόν και ασθενείς που είναι πρωτοθεραπευόμενοι με χημειοθεραπεία βάσει των ευρημάτων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών AFFIRM (διάμεσο OS: 18,4 έναντι 13,6 μήνες, HR =0,63, 95% CI 0,53-0,75, P <0,001) και PREVAIL (διάμεσο OS: 32,4 έναντι 30,2 μήνες, HR =0,71, 95% CI 0,60-0,84, P <0,001), αντίστοιχα. Οι αναστολείς της πολυμεράσης της πολυ-άδενο διφωσφορικής ριβόζης ολαπαρίμπη και rucaparib αποτελούν δύο φάρμακα της Ιατρικής Ακριβείας (precision medicine) που έχουν λάβει έγκριση για τη θεραπεία του mCRPC σε συγκεκριμένους υποπληθυσμούς ασθενών. Η μελέτη φάσης ΙΙΙ PROFOUND, η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου ενώ λάμβαναν θεραπεία με τα νεότερα αντιανδρογόνα ενζαλουταμίδη ή αμπιρατερόνη, επέδειξε την σημαντική επιμήκυνση του rPFS (7,4 έναντι 3,6 μήνες, HR =0,34, 95% CI 0,25-0,47, P <0,001) και τη βελτίωση του OS (19,1 έναντι 14,7 μήνες, HR =0,69, 95% CI 0,50-0,97, P <0.02) με τη χρήση της ολαπαρίμπης συγκριτικά με τη θεραπεία νεότερων αντιανδρογόνων σε ασθενείς που έφεραν μεταλλάξεις σε γονίδια επιδιόρθωσης ομόλογου ανασυνδυασμού (homologous recombination repair, HRR). Κατόπιν της δημοσίευσης αυτών των αποτελεσμάτων, η ολαπαρίμπη έλαβε έγκριση για τη θεραπεία του mCRPC σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου ενόσω υπό θεραπεία με ενζαλουταμίδη ή αμπιρατερόνη και φέρουν μεταλλάξεις σε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα γονίδια: BRCA1/2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1/2, FANCL, PALB2, RAD51B/C/D και RAD54L. Αντίστοιχα και ταυτόχρονα με την ολαπαρίμπη, το rucaparib έλαβε έγκριση για χρήση σε ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA και έχουν λάβει στο παρελθόν θεραπεία νεότερων αντιανδρογόνων και μίας ταξάνης. [8,12] Πολύ πρόσφατα εγκρίθηκε από τον FDA η χρήση του lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617 σε ασθενείς με mCRPC που έχουν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με τουλάχιστον έναν αναστολέα ανδρογόνων και με μία έως δύο ταξάνες.
Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης VISIOΝ, η οποία έδειξε ότι η προσθήκη του 177Lu-PSMA-617 στην καθιερωμένη θεραπεία οδήγησε σε σημαντική βελτίωση του OS (15,3 έναντι 11,3 μήνες για την καθιερωμένη θεραπεία μόνο, HR =0.62, 95% CI 0,52-0,74, P <0,001) και του rPFS (8,7 έναντι 3,4 μήνες, HR =0,40, 99,2% CI 0,29-0,57, P <0,001). Παρόλο που η θεραπεία με 177Lu-PSMA-617 σχετίστηκε με μεγαλύτερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβαμάτων συγκριτικά με την καθιερωμένη θεραπεία μόνο (52,7% έναντι 38%, αντίστοιχα), η ποιότητα ζωής των ασθενών δεν επηρεάστηκε αρνητικά. [5,13] Άλλοι παράγοντες που έχουν επιδείξει βελτίωση της συνολικής επιβίωσης σε ασθενείς με mCRPC είναι το ράδιο-223, ένας εκπομπός σωματιδίων άλφα, και o παράγοντας sipuleucel-T, ένα εμβόλιο δενδριτικών κυττάρων προερχόμενων από μονοκύτταρα αίματος του ασθενούς. Στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ ALSYMPCA, ασθενείς με mCRPC που έλαβαν ράδιο-223 παρουσίασαν βελτιωμένο διάμεσο OS σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (14,9 έναντι 11,3 μήνες, HR =0,70, 95% CI 0,58-0,83, P <0,001). Αντίστοιχα, η χρήση του sipuleucel-T σε ελάχιστα συμπτωματικούς ασθενείς σχετίστηκε με βελτιωμένο διάμεσο OS σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (25,8 έναντι 21,7 μήνες, HR =0,78, 95% CI 0,61-0,98, P =0,03). Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι οι προαναφερθείσες μελέτες απέκλεισαν ασθενείς με σπλαχνική νόσο, ως εκ τούτου το ράδιο-223 και το sipuleucel-T δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται στον υποπληθυσμό ασθενών που παρουσιάζουν μεταστατική νόσο σε σημεία πέρα από τα οστά και τους λεμφαδένες. Μία άλλη επιλογή για κάποιους ασθενείς με mCRPC είναι η πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab), ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα, η χρήση της οποίας έχει εγκριθεί για την αντιμετώπιση καρκίνων προχωρημένου σταδίου οι οποίοι χαρακτηρίζονται από υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (microsatellite instability, MSI) ή ανεπάρκεια επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών (deficiency in mismatch repair, dMMR) και οι οποίοι έχουν εξαπλωθεί ή υποτροπιάζουν, δεν αποκρίνονται σε άλλες θεραπείες ή δεν μπορούν να αφαιρεθούν χειρουργικά. [14] Δεδομένου ότι λιγότερο από 3% των ασθενών με καρκίνο του προστάτη έχουν όγκους χαρακτηρισμένους ως MSI ή dMMR και περίπου 50% των ασθενών με mCRPC αποκρίνονται στη θεραπεία με πεμπρολιζουμάμπη, η επιλογή της αφορά έναν πολύ μικρό υποπληθυσμό ασθενών με mCRPC.
Κλινικές δοκιμές σε εξέλιξη [2]
Πλήθος κλινικών μελετών διερευνά επί του παρόντος την αποτελεσματικότητα νεότερων φαρμάκων ή συνδυασμών τους στη θεραπεία του μεταστατικού ορμονοευαίσθητου/ανθεκτικού στον ευνουχισμό καρκίνου του προστάτη (mCSPC/mCRPC). Για παράδειγμα, ο παράγοντας capivasertib, ένας νεότερος αναστολέας του μονοπατιού AKT, διερευνάται σε συνδυασμό με την αμπιρατερόνη σε άνδρες με mCSPC που παρουσιάζουν ανεπάρκεια στο ομόλογο φωσφατάσης και τενσίνης (δοκιμή φάσης ΙΙΙ CAPItello-281), ενώ ο παράγοντας niraparib, ένας αναστολέας της πολυμεράσης της πολυ-άδενο διφωσφορικής ριβόζης, διερευνάται σε άνδρες με mCSPC που φέρουν μεταλλάξεις σε γονίδια του HRR (δοκιμή φάσης ΙΙΙ AMPLITUDE) και σε άνδρες με mCRPC που φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA (δοκιμή φάσης ΙΙ GALAHAD).
Προκλήσεις και μελλοντική κατεύθυνση της έρευνας [2]
Οι πρόσφατες εξελίξεις του θεραπευτικού πεδίου του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη θέτουν νέες προκλήσεις ως προς την επιλογή των θεραπευτικών συνδυασμών και της σειράς χορήγησης των νέων φαρμακευτικών παραγόντων. Παρόλο που οι κλινικές μελέτες δείχνουν σαφές όφελος όταν η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων εντατικοποιείται με τη δοσεταξέλη ή τα νεότερα αντιανδρογόνα σε ασθενείς με mCSPC, ο αριθμός των ασθενών που δεν λαμβάνει εντατικοποιημένη θεραπεία επί του παρόντος παραμένει υπερβολικά υψηλός. Μία άλλη πρόκληση εντοπίζεται στην επιλογή και σειρά χορήγησης των φαρμακευτικών παραγόντων στο περιβάλλον του mCRPC κατόπιν εξέλιξης της νόσου υπό ένα εντατικοποιημένο σχήμα θεραπείας στέρησης ανδρογόνων, δεδομένου ότι μήτε τα νεότερα αντιανδρογόνα ούτε οι ταξάνες είχαν εγκριθεί αρχικά για χορήγηση μετά από εντατικοποιημένη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων στο περιβάλλον του mCSPC.
Ένα άλλο πρόβλημα εδράζεται στο γεγονός ότι η πρόσβαση σε πρόσφατα εγκεκριμένα αντιανδρογόνα όπως επίσης και σε εξειδικευμένους γενετικούς ελέγχους είναι ελλιπής σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος εξαιτίας τόσο του ακριβού τους κόστους όσο και της πτωχής ασφαλιστικής κάλυψης σε αυτές τις χώρες. Συνεπώς, χρειάζεται να γίνει μία συντονισμένη προσπάθεια μεταξύ των διάφορων εμπλεκόμενων μελών συμπεριλαμβανομένων των γιατρών, των φαρμακευτικών εταιρειών, των κυβερνητικών υπηρεσιών υγείας, των ομάδων υποστήριξης ασθενών και των διεθνών ογκολογικών εταιρειών για να μετριαστούν οι ρυθμιστικοί, οικονομικοί και πολιτιστικοί φραγμοί σχετικά με την πρόσβαση σε αυτές τις θεραπείες που επιμηκύνουν τη ζωή. Οι μελλοντικές κατευθύνσεις στη διαχείριση του μεταστατικού προστάτη περιλαμβάνουν την αναγνώριση νέων μοριακών παραγόντων και την ανάπτυξη νέων συνδυασμών ανοσοθεραπείας. Για παράδειγμα, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης φάσης ΙΙΙ IPATential150 (Πίνακας 2), η οποία αξιολογεί τον συνδυασμό της αμπιρατερόνης με τον παράγοντα ipatasertib (αναστολέας του μονοπατιού AKT), είναι ενθαρρυντικά: οι ασθενείς που φέρουν μία μετάλλαξη απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο του ομολόγου φωσφατάσης και τενσίνης παρουσίασαν βελτίωση του rPFS (HR =0,65, 95% CI 0,45-0,95, P =0.0206). Ένα άλλο παράδειγμα αποτελεί ο συνδυασμός της καμποζαντινίμπης, ενός αναστολέα πολλαπλών υποδοχέων της τυροσινικής κινάσης, και της ατεζολιζουμάμπης, ενός αναστολέα σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος.
Αυτός ο θεραπευτικός συνδυασμός επέδειξε ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) της τάξης του 32% και μία διάμεση διάρκεια απόκρισης ίση με 8,3 μήνες σε έναν πληθυσμό ασθενών με mCRPC που είχε ήδη υποβληθεί σε βαριά θεραπεία [μελέτη φάσης Ιβ COSMIC-021 (NCT03170960)]. Επιπρόσθετα, παράγοντες με καινοτόμους μηχανισμούς δράσης ήδη ερευνώνται σε διάφορες υπό εξέλιξη κλινικές μελέτες. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι ο παράγοντας ARV-110, μία χιμαιρική πρωτεΐνη που προωθεί την ουβικιτίνωση (ubiquitination) και αποδόμηση του υποδοχέα ανδρογόνων.
Συμπερασματικά, ο αξιοσημείωτος ρυθμός ανάπτυξης φαρμάκων και ρυθμιστικών εγκρίσεων έχουν φέρει επανάσταση την τελευταία δεκαετία στο πεδίο της θεραπευτικής αντιμετώπισης του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Η τρέχουσα εποχή της στοχευμένης θεραπείας, της ανοσοθεραπείας, της θεραποδιαγνωστικής (theranostics) θα συνεχίσει να εξελίσσεται γοργά και περαιτέρω βελτιώσεις στην επιβίωση των ασθενών αναμένονται τα επόμενα χρόνια. Αυτές οι εξελίξεις στη θεραπευτική αντιμετώπιση, ωστόσο, θα συνεχίσουν να θέτουν νέες προκλήσεις στην κλινική ιατρική σχετικά με την επιλογή και σειρά χορήγησης των διάφορων θεραπειών του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη και θα απαιτούνται όλο και περισσότερο επιπρόσθετες μελέτες οι οποίες θα επικεντρώνονται στη βελτιστοποίηση των αποτελεσμάτων και στην ελαχιστοποίηση του κόστους και των τοξικοτήτων των νέων φαρμακευτικών θεραπειών.
Γλωσσάρι [1,2]:
Αναλογία κινδύνου: η αναλογία του κινδύνου ενός αποτελέσματος σε μία ομάδα ασθενών προς τον κίνδυνο του ίδιου αποτελέσματος σε μια άλλη ομάδα ασθενών
Aνθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη: ο καρκίνος του προστάτη που συνεχίζει να εξελίσσεται παρά τη μείωση της τεστοστερόνης σε πολύ χαμηλά επίπεδα
Επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου: το χρονικό διάστημα από την τυχαία ανάθεση θεραπείας μέχρι τον εντοπισμό ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου ή θανάτου του ασθενούς
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου: το χρονικό διάστημα κατά ή μετά τη θεραπεία της νόσου κατά το οποίο ο ασθενής παραμένει εν ζωή χωρίς να παρουσιάζει τοπικά εξέλιξη της νόσου σε υψηλότερο στάδιο ή επέκταση της σε απομακρυσμένο σημείο
Θεραπεία (απο)στέρησης ανδρογόνων: η θεραπεία που καταστέλλει ή εμποδίζει την παραγωγή ή δράση των ανδρικών ορμονών
Νέα αντιανδρογόνα: οι δεύτερης γενιάς αναστολείς του άξονα των ανδρογόνων, οι οποίοι μπορούν να καταστείλουν την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη αφότου αυτός έχει εμφανίσει ανθεκτικότητα στον ευνουχισμό
Oρμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη: ο καρκίνος του προστάτη που μπορεί να ελεγχθεί μέσω της μείωσης των επιπέδων της τεστοστερόνης στον οργανισμό
Προχωρημένος καρκίνος του προστάτη: ο υποτροπιάζων καρκίνος του προστάτη μετά από χειρουργική θεραπεία και/ή ακτινοθεραπεία και ο μεταστατικός καρκίνος του προστάτη χωρίς προηγούμενη τοπική θεραπεία
Συνολική επιβίωση: το χρονικό διάστημα είτε από τη διάγνωση είτε από την έναρξη θεραπείας κατά το οποίο ο ασθενής παραμένει εν ζωή
Βασικές πηγές:
1. Swami U, McFarland TR, Nussenzveig R, Agarwal N. Advanced Prostate Cancer: Treatment Advances and Future Directions. Trends Cancer. 2020 Aug;6(8):702-715.
2. Sayegh N, Swami U, Agarwal N. Recent Advances in the Management of Metastatic Prostate Cancer. JCO Oncol Pract. 2022 Jan;18(1):45-55.
Συμπληρωματικές πηγές:
3. Sandhu S, Moore CM, Chiong E, Beltran H, Bristow RG, Williams SG. Prostate cancer. Lancet. 2021 Sep 18;398(10305):1075-1090.
4. Greece Cancer Statistics, Globocan 2020, WHO.
5. U.S. Food and Drug Administration (FDA),
March 2022.
6. U.S. Food and Drug Administration (FDA),
August 2022.
7. U.S. Food and Drug Administration (FDA), December 2020.
8. U.S. Food and Drug Administration (FDA),
May 2020.
9. U.S. Food and Drug Administration (FDA),
May 2020.
10. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-olaparib-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer (ημερομηνία πρόσβασης στον ιστότοπο: Οκτώβριος 2022)
11. Smith MR,et al; ARASENS Trial Investigators. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1132-1142.
12. Abida W, et al; TRITON2 investigators. Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration. J Clin Oncol. 2020 Nov 10;38(32):3763-3772.
13. Sartor O, et al; VISION Investigators. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2021 Sep 16;385(12):1091-1103.
14. European Medicines Agency, Keytruda (pembrolizumab).
Ως επόμενο βήμα, οι Cingolani, Marbán και η ομάδα τους σχεδιάζουν πρόσθετες μελέτες για την αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, με σκοπό να εφαρμόσουν τελικά τις γνώσεις για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με mRNA σε κλινικές δοκιμές.
Ινστιτούτο Καρδιάς Smidt Cedars-Sinai: Ερευνητές από το Ινστιτούτο Καρδιάς Smidt στο Cedars-Sinai εντόπισαν πώς τα βιολογικά κύτταρα βηματοδότη – τα κύτταρα που ελέγχουν τον καρδιακό παλμό σας – μπορούν να “αντεπιτεθούν” στις θεραπείες για τη βιολογική διόρθωση των μη φυσιολογικών ρυθμών καρδιακού παλμού. Η έρευνα αποκάλυψε επίσης έναν νέο τρόπο για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας των θεραπειών RNA ελέγχοντας αυτή τη δραστηριότητα “αντεπίθεσης”. Αυτή η νέα ιδέα, που δημοσιεύεται σήμερα στο επιστημονικό περιοδικό Cell Reports Medicine, αποτελεί ένα σημαντικό βήμα στην εξέλιξη και τη δημιουργία βιολογικών βηματοδοτών – οι οποίοι στοχεύουν να αντικαταστήσουν μια μέρα τους παραδοσιακούς, ηλεκτρονικούς βηματοδότες.
“Όλοι γεννιόμαστε με μια εξειδικευμένη ομάδα καρδιακών κυττάρων που καθορίζουν τον ρυθμό των καρδιακών παλμών μας”, δήλωσε ο Eugenio Cingolani, MD, κύριος συγγραφέας της μελέτης και διευθυντής του προγράμματος καρδιογενετικής στο Smidt Heart Institute στο Cedars-Sinai. “Αλλά σε μερικούς ανθρώπους, αυτός ο φυσικός καρδιακός παλμός είναι πολύ αργός, με αποτέλεσμα να χρειάζεται ηλεκτρονικός βηματοδότης”. Ενώ οι ηλεκτρονικοί βηματοδότες έχουν σώσει πολλές ζωές από τότε που εφευρέθηκαν τη δεκαετία του 1950, υπάρχουν περιορισμοί και παρενέργειες, όπως η διάρκεια ζωής της μπαταρίας, οι λοιμώξεις που σχετίζονται με τη συσκευή και η αποτυχία του συστήματος. Επίσης, ενέχουν κινδύνους, όπως λοίμωξη, πρήξιμο, αιμορραγία, θρόμβους αίματος, βλάβη σε γειτονικά αιμοφόρα αγγεία και, σε ορισμένες περιπτώσεις, κατάρρευση πνεύμονα. “Αλλά, το μεγαλύτερο πρόβλημα είναι ότι τα μηχανήματα δεν θεραπεύουν το πρόβλημα”, δήλωσε ο Cingolani. “Σας επιτρέπουν μόνο να βρείτε έναν τρόπο να το παρακάμψετε. Η πρόθεσή μας είναι να δημιουργήσουμε μια βιολογική λύση, κύτταρα που μπορούμε να επαναπρογραμματίσουμε μέσα στην καρδιά για να σταθεροποιήσουμε με φυσικό τρόπο τον καρδιακό παλμό”.
Στην τελευταία ερευνητική μελέτη, ο Cingolani και η ομάδα του αξιοποίησαν την ίδια τεχνολογία τροποποιημένου αγγελιοφόρου RNA (mRNA) που χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία των εμβολίων COVID-19 της Pfizer και της Moderna. Το MRNA μεταφέρει πληροφορίες από τα γονίδια για τη δημιουργία πρωτεϊνών, τα δομικά στοιχεία της ζωής. Ένα εμβόλιο mRNA είναι ουσιαστικά ένας κώδικας που, όταν εισέρχεται σε ένα κύτταρο, του λέει να φτιάξει μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη. Στην τελευταία ερευνητική τους μελέτη, οι ερευνητές χορήγησαν σε εργαστηριακά ποντίκια mRNA που είχε τροποποιηθεί χημικά ώστε να εκφράζει μια πρωτεΐνη που ονομάζεται TBX18. Με τον τρόπο αυτό, διαπίστωσαν ότι τα καρδιακά κύτταρα “αντιστάθηκαν”: Ανέστειλαν την έκφραση της πρωτεΐνης TBX18 παράγοντας microRNAs, τα ρυθμιστικά μόρια της φύσης που ρυθμίζουν ειδικά την έκφραση των γονιδίων. Ως αποτέλεσμα, η ποσότητα της παραγόμενης πρωτεΐνης TBX18 ήταν ανεπαρκής για να υποστηρίξει τον καρδιακό παλμό. Η ομάδα αναζήτησε έναν τρόπο να παρακάμψει την κατασταλτική επίδραση των microRNAs. Αφού προσδιόρισαν τα ακριβή microRNAs που εμπλέκονται, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν χημικούς ανταγωνιστές για να καταστείλουν ειδικά αυτά τα microRNAs, αυξάνοντας την έκφραση της πρωτεΐνης TBX18 και σταθεροποιώντας τον καρδιακό παλμό.
“Αυτή η ιδέα ότι τα κύτταρα “αντεπιτίθενται” στα τροποποιημένα RNA έχει πρακτική σημασία, καθώς υποδεικνύει πώς θα μπορούσε κανείς να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με RNA”, δήλωσε ο συγγραφέας της μελέτης Eduardo Marbán, MD, Ph.D., εκτελεστικός διευθυντής του Smidt Heart Institute και διακεκριμένος καθηγητής του Mark S. Siegel Family Foundation. “Τώρα έχουμε μια πιο ξεκάθαρη εικόνα για το πώς μπορούμε να αναστείλουμε τα microRNAs, να απελευθερώσουμε το φρένο και τελικά να έχουμε καλύτερη γονιδιακή έκφραση”. Εξίσου σημαντικό, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι μια παρόμοια αντίδραση -η ικανότητα των κυττάρων να αντιστέκονται- παίζει ρόλο στον περιορισμό της έκφρασης του VEGF-A, ενός εναλλακτικού τύπου χημικά τροποποιημένου αγγελιοφόρου RNA που έχει χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων. Ως επόμενο βήμα, οι Cingolani, Marbán και η ομάδα τους σχεδιάζουν πρόσθετες μελέτες για την αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, με σκοπό να εφαρμόσουν τελικά τις γνώσεις για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με mRNA σε κλινικές δοκιμές.
Νέα ιατρική ανακάλυψη υπόσχεται πιο αποτελεσματική και πιο εύκολη θεραπεία, φρενάροντας την εξέλιξη της νόσου. Οι δοκιμές συνεχίζονται εντατικά.
Δεν υπάρχει απλός τρόπος να πει κανείς ποιος έχει Αλτσχάιμερ και πώς θα το αντιμετωπίσει, αλλά προσεχώς ίσως θα γίνει πιο εύκολο μόνο με μια εξέταση αίματος.
Ακόμη και γιατροί που ήταν δύσπιστοι αρχίζουν να εμπιστεύονται τα προϊόντα της Quest Diagnostics, της Quanterix και της C2N Diagnostics, που μπορούν να βοηθήσουν στη διάκριση των ασθενών που μπορεί να πληρούν τις προϋποθέσεις για θεραπεία με το πειραματικό φάρμακο lecanemab, που αναμένεται να εγκριθεί το επόμενο έτος. Το φάρμακο, μεταδίδει το Bloomberg, είναι το πρώτο που επιβραδύνει σαφώς την πρόοδο της νόσου που καταστρέφει τον εγκέφαλο πολλών εκατομμυρίων ανθρώπων.
“Οι δοκιμές βελτιώνονται – δεν είναι τέλειες, αλλά είναι αρκετά ακριβείς, ώστε να χρησιμοποιηθούν”, λέει η νευρολόγος της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ Ρέισα Σπέρλινγκ. Δεν ήταν σίγουρη για τα τεστ πριν από μερικά χρόνια, λέει, αλλά τώρα είναι πεπεισμένη ότι είναι σχεδόν έτοιμα για ευρεία χρήση.
Μελέτες υποδεικνύουν ότι το αμυλοειδές – μια μη φυσιολογική πρωτεΐνη του εγκεφάλου την οποία στοχεύει το lecanemab – υπάρχει σε περισσότερους από τα δύο τρίτα των ασθενών με Αλτσχάιμερ και περίπου στους μισούς από όσους παρουσιάζουν ήπια γνωστική εξασθένηση. Οι νέες δοκιμές θα μπορούσαν να έχουν τεράστιο αντίκτυπο στον τρόπο με τον οποίο χρησιμοποιείται η θεραπεία, συνεργασία μεταξύ της Eisai και της Biogen. Το φάρμακο πρέπει να εγχέεται σε ασθενείς κάθε δύο εβδομάδες, ενώ πιθανές παρενέργειες περιλαμβάνουν οίδημα εγκεφάλου και αιμορραγία.
Σημασία θα έχει ο έγκαιρος έλεγχος: το φάρμακο της Eisai λειτουργεί μόνο για άτομα που βρίσκονται στα αρχικά στάδια της νόσου Αλτσχάιμερ. Ενώ επιβραδύνει τον ρυθμό της γνωστικής έκπτωσης κατά 27% σε διάστημα 18 μηνών, οι γιατροί ελπίζουν ότι με την πάροδο του χρόνου μπορεί να τα πάει ακόμα καλύτερα.
Πριν από μερικά χρόνια, οι εξετάσεις αίματος για τη νόσο του Αλτσχάιμερ έμοιαζαν μακρινή προοπτική, αλλά οι ερευνητές σημειώνουν ραγδαία πρόοδο. Ορισμένες δοκιμές συγκρίνουν τα επίπεδα διαφορετικών μορφών αμυλοειδούς πρωτεΐνης που βρίσκονται στο αίμα, οι οποίες μπορούν να υποδείξουν τι υπάρχει στον εγκέφαλο. Άλλοι παρακολουθούν διάφορες μορφές μιας δεύτερης πρωτεΐνης που ονομάζεται Ταυ και που τείνει να αυξάνεται στο αίμα όταν υπάρχει αμυλοειδές.
Επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις παρουσίασαν το C2N, την πρώτη εξέταση αίματος αμυλοειδούς το 2020. Η Quest και η Quanterix παρουσίασαν αντίστοιχες εξετάσεις αίματος φέτος.
Ορισμένοι ερευνητές λένε ότι οι εξετάσεις είναι χρήσιμες κυρίως για τον περιορισμό του αριθμού των ατόμων που χρειάζονται σαρώσεις ΡΕΤ ή δείγμα νωτιαίου υγρού. Συχνά χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση δειγμάτων από ανθρώπους νεότερους, με λιγότερες προϋπάρχουσες παθήσεις σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό με συμπτώματα Αλτσχάιμερ, λέει η Michelle Mielke, επιδημιολόγος στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Wake Forest.
Οι εξετάσεις αίματος «δεν είναι επαρκείς αυτή τη στιγμή για να χρησιμοποιηθούν ως αποκλειστικό διαγνωστικό κριτήριο, αλλά τα πράγματα κινούνται πολύ γρήγορα», λέει.
Σε μια πρόσφατη παρουσίαση σε συνέδριο για το Αλτσχάιμερ, ερευνητές του Πανεπιστημίου της Νότιας Καλιφόρνιας είπαν ότι η δοκιμή του C2N ήταν 88% ακριβής στον εντοπισμό υγιών ατόμων με υψηλά επίπεδα αμυλοειδούς στον εγκέφαλο.
“Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι η διατροφή, οι μεταβολίτες και η βλέννα του παχέος εντέρου συνδέουν το μικροβίωμα με τον ουδετεροπενικό πυρετό και μπορούν να καθοδηγήσουν μελλοντικές προληπτικές στρατηγικές με βάση το μικροβίωμα”.
Μικροβίωμα: Ένα αλλοιωμένο μικροβίωμα του εντέρου είναι μια απροσδόκητη αιτία του πυρετού που πλήττει πολλούς ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία, σύμφωνα με τους επιστήμονες που ανακάλυψαν επίσης ότι η κακή όρεξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου μπορεί να πυροδοτήσει τις βιολογικές δυνάμεις που μπορούν επίσης να αυξήσουν δυσμενώς τη θερμοκρασία του σώματος. Το φαινόμενο ντόμινο που οδηγεί σε επικίνδυνους πυρετούς στους καρκινοπαθείς οφείλεται στην απώλεια των λευκών αιμοσφαιρίων που καταπολεμούν τις λοιμώξεις, μια κατάσταση που ονομάζεται ουδετεροπενία. Η χημειοθεραπεία μειώνει τα ουδετερόφιλα του αίματος – τα λευκά αιμοσφαίρια και βασικά συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος – με αποτέλεσμα τον πυρετό σε ορισμένους, αλλά όχι σε όλους, τους καρκινοπαθείς.
Η νέα έρευνα ρίχνει φως στο ρόλο του μικροβιώματος του εντέρου και στο πώς μπορεί να προάγει τον ουδετεροπενικό πυρετό.
Μια διεπιστημονική ομάδα ερευνητών στο Κέντρο Καρκίνου MD Anderson του Πανεπιστημίου του Τέξας στο Χιούστον αποκάλυψε ενδιαφέροντα στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η αύξηση ενός συγκεκριμένου είδους επιβλαβών βακτηρίων μπορεί να κατακλύσει το έντερο μεταξύ των ατόμων που λαμβάνουν χημειοθεραπεία. Η έρευνα προσθέτει μια νέα δελεαστική διάσταση κατανόησης του ρόλου του μικροβιώματος του εντέρου μεταξύ των ασθενών που υποβάλλονται σε μία από τις πιο ευρέως χορηγούμενες μορφές θεραπείας για τον καρκίνο. “Δεν αναπτύσσουν όλοι οι ασθενείς με καρκίνο και σοβαρή ουδετεροπενία πυρετό, αλλά το μικροβίωμα των κοπράνων μπορεί να παίζει ρόλο” στην επιπλοκή της προόδου των ασθενών, αναφέρει ο Δρ Zaker Schwabkey, του τμήματος γονιδιωματικής ιατρικής στο MD Anderson. Ως επικεφαλής συγγραφέας μιας νέας ανάλυσης σχετικά με την ουδετεροπενία και τον πυρετό σε ασθενείς με καρκίνο, ο Schwabkey και οι συνεργάτες του επισημαίνουν μερικούς τρόπους με τους οποίους τα επιβλαβή μικρόβια του εντέρου μπορούν να αυξηθούν ως συνέπεια της χημειοθεραπείας.
Οι ανησυχίες σχετικά με την ουδετεροπενία και τον πυρετό είναι σημαντικές, διότι εκτιμάται ότι τα μισά άτομα με καρκίνο που λαμβάνουν χημειοθεραπεία αναπτύσσουν κάποιου βαθμού ουδετεροπενία. Για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για λευχαιμία, πρόκειται για μια συχνή παρενέργεια, σύμφωνα με την Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία. Η Εταιρεία Λοιμωδών Νοσημάτων της Αμερικής ορίζει τον πυρετό σε ουδετεροπενικούς ασθενείς ως μία μόνο από του στόματος θερμοκρασία 101 βαθμών Φαρενάιτ, δηλαδή περίπου 38,3 C- ή, θερμοκρασία 100,4 βαθμών Φαρενάιτ (38,0 C) που διατηρείται επί μία ώρα. Ο ουδετεροπενικός πυρετός σε οποιονδήποτε υποβάλλεται σε θεραπεία καρκίνου θεωρείται επείγον περιστατικό, επειδή οι ασθενείς αυτοί είναι ανοσοκατασταλμένοι και η υποκείμενη λοίμωξη μπορεί να μετατραπεί σε απειλητική για τη ζωή σήψη. Οι ογκολόγοι υπογραμμίζουν επίσης ότι οι ασθενείς που εμφανίζουν ουδετεροπενία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις που είναι πιο δύσκολο να καταπολεμηθούν. Η ευπάθεια στις λοιμώξεις μπορεί να αποδοθεί άμεσα στη μη ύπαρξη επαρκούς πληθυσμού ουδετερόφιλων που καταπολεμούν τις λοιμώξεις και σκοτώνουν τους διεισδυτικούς οργανισμούς που προκαλούν τις λοιμώξεις.
Η έρευνα του MD Anderson εμβάθυνε στο πώς η κυτταροτοξική χημειοθεραπεία μπορεί να συμβάλει στην αύξηση ορισμένων μεταβολιτών του εντέρου, να αυξήσει το επίπεδο των επιβλαβών βακτηρίων και να μειώσει την προστατευτική βλεννώδη επένδυση του εντέρου. Στρεφόμενη σε ένα ζωικό μοντέλο στο εργαστήριο, η ομάδα ανακάλυψε ότι όταν μετέφεραν τον εντερικό μικροβιόκοσμο από 119 ασθενείς με καρκίνο που ανέπτυξαν ουδετεροπενικό πυρετό σε ποντίκια που είχαν ακτινοβοληθεί, ορισμένα από τα ζώα ανέπτυξαν αναπόφευκτα επίσης πυρετό. Αυτό που διαπίστωσε η ομάδα κατά την ανάλυση του εντερικού μικροβιόκοσμου των ποντικών ήταν μια περίσσεια βακτηρίων Akkermansia που αποικοδομούν τη βλεννογόνο, τα ίδια βακτήρια που υπήρχαν και στους ασθενείς με ουδετεροπενικό πυρετό. Η μελέτη των δειγμάτων κοπράνων επιβεβαίωσε ότι το Akkermansia muciniphila αναπαράγεται παραγωγικά ελλείψει επαρκών ουδετερόφιλων και συνδέεται με τον επακόλουθο πυρετό. Τα βακτήρια είναι επίσης αξιοσημείωτα επειδή είναι βλεννοδιασπαστικά, πράγμα που σημαίνει ότι απομειώνουν ενεργά το προστατευτικό στρώμα βλεννίνης του εντέρου. Συνολικά 63 ασθενείς – 53% – ανέπτυξαν πυρετό και το μικροβίωμα των κοπράνων τους εμφάνισε αυξημένη συσσώρευση του Akkermansia muciniphila, του ίδιου είδους που αναπτύχθηκε υπερβολικά στα ποντίκια.
Αναφέροντας στην επιθεώρηση Science Translational Medicine, ο Schwabkey και οι συνεργάτες του μελέτησαν επίσης ζώα που δεν έλαβαν μεταμοσχεύσεις του εντερικού μικροβιόκοσμου των ασθενών. Αυτά τα ποντίκια, όπως και τα αντίστοιχα που έλαβαν ανθρώπινο εντερικό μικροβιόκοσμο, ακτινοβολήθηκαν και υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία. Όμως και σε αυτή τη δεύτερη ομάδα ζώων μειώθηκε η πρόσληψη τροφής, γεγονός που είχε ως αποτέλεσμα να διαταραχθεί ο εντερικός φραγμός και, παραδόξως, οδήγησε στην υπερβολική ανάπτυξη των βακτηρίων A. muciniphila. Στα ποντίκια, η στόχευση της ανάπτυξης των βακτηρίων A. muciniphila με προπιονικό ή ένα αντιβιοτικό βοήθησε στη διατήρηση του στρώματος της εντερικής βλέννας και μείωσε τη φλεγμονή και τον πυρετό. Αυτές οι παρεμβάσεις υποδεικνύουν πιθανές προληπτικές και θεραπευτικές στρατηγικές κατά του ουδετεροπενικού πυρετού σε ασθενείς με καρκίνο, κατέληξε η ομάδα. “Η θεραπεία ακτινοβολημένων ποντικών με προπιονικό ή ένα αντιβιοτικό που στοχεύει το A. muciniphila διατήρησε τη στιβάδα βλέννας, κατέστειλε τη μετατόπιση της flagellin, μείωσε τις φλεγμονώδεις κυτταροκίνες στο παχύ έντερο και βελτίωσε τη θερμορύθμιση”, σημείωσε ο Schwabkey. “Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι η διατροφή, οι μεταβολίτες και η βλέννα του παχέος εντέρου συνδέουν το μικροβίωμα με τον ουδετεροπενικό πυρετό και μπορούν να καθοδηγήσουν μελλοντικές προληπτικές στρατηγικές με βάση το μικροβίωμα”.
Οι εγκέφαλοι τριών διαφορετικών ειδών δελφινιών που είχαν εξοκείλει, βρέθηκαν να έχουν τα κλασσικά σημάδια της ανθρώπινης νόσου Αλτσχάιμερ, ανακοίνωσαν Σκοτσέζοι επιστήμονες, οι οποίοι έκαναν την πιο εκτεταμένη μέχρι σήμερα μελέτη της πιθανότητας άνοιας σε αυτά τα ζώα.
Οι ερευνητές των πανεπιστημίων της Γλασκόβης, του Σεντ ‘Αντριους και του Εδιμβούργου, καθώς και του Ινστιτούτου Ερευνών Moredun, οι οποίοι έκαναν τη σχετική δημοσίευση στο ευρωπαϊκό περιοδικό νευροεπιστήμης “European Journal of Neuroscience”, μελέτησαν με νεκροψία τους εγκεφάλους 22 δελφινιών που είχαν όλα βρεθεί σε παράκτιες περιοχές της Σκοτίας.
Από αυτά, σε τέσσερα ηλικιωμένα ζώα από τρία είδη (ρινοδέλφινο, μαυροδέλφινο και λευκόρρυγχο δελφίνι) ανακαλύφθηκαν τυπικές παθολογικές ενδείξεις Αλτσχάιμερ στον εγκέφαλο τους, μεταξύ άλλων πλάκες της τοξικής πρωτεΐνης βήτα αμυλοειδούς, νευροϊνιδιακές συσσωματώσεις της πρωτεΐνης Ταυ, καθώς και συσσώρευση γλοιακών κυττάρων που αυξάνουν τη φλεγμονή στον εγκέφαλο. Η αιτία γι’ όλα αυτά στα δελφίνια δεν είναι γνωστή.
Τα ευρήματα πιθανώς εξηγούν εν μέρει γιατί ορισμένα δελφίνια και άλλα θαλάσσια ζώα όπως οι φάλαινες εξοκείλουν, παγιδευμένα σε πολύ ρηχά νερά ή παραλίες, έχοντας ακολουθήσει ένα ηγετικό ζώο, που όμως μπορεί να πάσχει από σύγχυση λόγω Αλτσχάιμερ. Πάντως οι Βρετανοί επιστήμονες δεν ήσαν σε θέση να βεβαιώσουν ότι τα νεκρά ζώα με σημάδια Αλτσχάιμερ όντως, όσο ζούσαν, εμφάνιζαν τα ίδια γνωστικά/μνημονικά προβλήματα με τους ανθρώπους που πάσχουν από αυτή την ανίατη νευροεκφυλιστική πάθηση, που είναι η συχνότερη μορφή άνοιας. Για κάτι τέτοιο θα χρειαζόταν μελέτη ζώων που θα ήσαν ζωντανά.
Ο επικεφαλής ερευνητής παθολόγος δρ Μαρκ Ντάγκλις του Πανεπιστημίου της Γλασκόβης δήλωσε ότι “πρόκειται για σημαντικά ευρήματα που δείχνουν, για πρώτη φορά, ότι η παθολογία του εγκεφάλου στα οδοντοκητώδη που έχουν εξοκείλει, είναι παρόμοια με τους εγκεφάλους των ανθρώπους που πάσχουν από κλινική νόσο Αλτσχάιμερ. Μολονότι συνιστά πειρασμό σε αυτό το στάδιο να εικάσει κανείς ότι η παρουσία αυτών των εγκεφαλικών αλλοιώσεων στα οδοντοκητώδη συνιστά ένδειξη ότι πιθανώς πάσχουν και αυτά από γνωστικά ελλείμματα σχετικά με την ανθρώπινη νόσο Αλτσχάιμερ, πρέπει να γίνει περισσότερη έρευνα για να κατανοήσουμε καλύτερα τι συμβαίνει σε αυτά τα ζώα”.
Ο καθηγητής Φρανκ Γκαν-Μουρ του Πανεπιστημίου του Σεντ ‘Αντριους ανέφερε: “Πάντα ενδιαφερόμουν να απαντήσω το ερώτημα αν μόνο οι άνθρωποι παθαίνουν άνοια. Τα ευρήματα μας απαντούν αυτό το ερώτημα, καθώς δείχνουν ότι πιθανώς η παθολογία της άνοιας στην πραγματικότητα δεν εμφανίζεται μόνο σε ανθρώπους ασθενείς”.
Η καθηγήτρια Τάρα Σπάιρς-Τζόουνς του Πανεπιστημίου του Εδιμβούργου επεσήμανε: “Εντυπωσιαστήκαμε που είδαμε εγκεφαλικές αλλαγές στα γερασμένα δελφίνια παρόμοιες με εκείνες στην ανθρώπινη γήρανση και στη νόσο Αλτσχάιμερ. Κατά πόσο αυτές οι παθολογικές αλλοιώσεις συμβάλλουν, ώστε αυτά τα ζώα να εξοκείλουν, είναι ένα ενδιαφέρον και σημαντικό ερώτημα για περαιτέρω έρευνα”.
