Από τον καρκίνο στη μεταμόσχευση: Η CAR-T θεραπεία αλλάζει πεδίο

Η CAR-T θεραπεία, που αναπτύχθηκε αρχικά για αιματολογικούς καρκίνους, δείχνει πλέον προοπτική και στη μεταμόσχευση νεφρού. Νέα περιστατικά σε ΗΠΑ και Γερμανία δείχνουν ότι η ανοσολογική «επανεκκίνηση» μπορεί να μειώσει επικίνδυνα αντισώματα και να επιτρέψει μεταμόσχευση σε ασθενείς που έως σήμερα θεωρούνταν εξαιρετικά δύσκολο να βρουν συμβατό δότη.

Μια θεραπευτική τεχνολογία που άλλαξε το τοπίο σε ορισμένους αιματολογικούς καρκίνους φαίνεται ότι μπορεί να αποκτήσει νέο ρόλο και στη μεταμόσχευση οργάνων. Η CAR-T κυτταρική θεραπεία, γνωστή για την ικανότητά της να εκπαιδεύει τα ανοσοκύτταρα του ίδιου του ασθενούς ώστε να αναγνωρίζουν και να καταστρέφουν καρκινικά κύτταρα, χρησιμοποιήθηκε πειραματικά σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια που είχαν ελάχιστες πιθανότητες να λάβουν συμβατό μόσχευμα.

Το πρόβλημα αφορά τους λεγόμενους «ευαισθητοποιημένους» ασθενείς. Πρόκειται για άτομα των οποίων το ανοσοποιητικό έχει αναπτύξει αντισώματα έναντι ξένων ιστών, συχνά μετά από μεταγγίσεις αίματος, εγκυμοσύνες ή προηγούμενες μεταμοσχεύσεις. Σε αυτούς τους ασθενείς, ο οργανισμός μπορεί να απορρίψει τα περισσότερα διαθέσιμα νεφρικά μοσχεύματα, καθιστώντας την αναζήτηση συμβατού δότη εξαιρετικά δύσκολη ή ακόμη και αδύνατη.

Σύμφωνα με δύο ερευνητικές ομάδες που δημοσίευσαν τα ευρήματά τους στο The New England Journal of Medicine, η τροποποίηση ανοσοκυττάρων στο εργαστήριο μπορεί να μειώσει την παραγωγή των επιβλαβών αντισωμάτων και να δημιουργήσει συνθήκες για επιτυχή μεταμόσχευση.

Τρεις ασθενείς, τρεις επιτυχημένες μεταμοσχεύσεις

Οι ερευνητές εργάστηκαν με τρεις ιδιαίτερα ευαισθητοποιημένους ασθενείς που χρειάζονταν νέο νεφρό: δύο σε νοσοκομείο των ΗΠΑ και έναν στη Γερμανία. Οι ομάδες τροποποίησαν στο εργαστήριο τα ανοσοκύτταρα των ασθενών, με στόχο να περιορίσουν την παραγωγή αντισωμάτων που θα μπορούσαν να επιτεθούν στο μόσχευμα.

Μετά την επανέγχυση των τροποποιημένων κυττάρων, οι ασθενείς εμφάνισαν δραματική μείωση των ανοσολογικών αντισωμάτων που συνήθως στοχεύουν τους νεφρούς των δοτών. Το αποτέλεσμα ήταν καθοριστικό: και οι τρεις ασθενείς κατάφεραν να λάβουν νέο νεφρό.

Ο δρ. Ali Naji από το University of Pennsylvania, ο οποίος είχε την ευθύνη της φροντίδας των δύο ασθενών στις ΗΠΑ, ανέφερε ότι πρόκειται για την πρώτη απόδειξη πως τα CAR-T κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιηθούν όχι μόνο για τη θεραπεία του καρκίνου, αλλά και για να βοηθήσουν ασθενείς που μέχρι σήμερα δεν είχαν ρεαλιστική δυνατότητα λήψης συμβατού νεφρικού μοσχεύματος.

Τι σημαίνει για τους ασθενείς στις λίστες αναμονής

Η δυνατότητα αυτή μπορεί να αποκτήσει ιδιαίτερη σημασία για ανθρώπους που παραμένουν επί χρόνια σε λίστα αναμονής για μεταμόσχευση νεφρού. Για τους ιδιαίτερα ευαισθητοποιημένους ασθενείς, το πρόβλημα δεν είναι μόνο η έλλειψη μοσχευμάτων, αλλά και η ανοσολογική ασυμβατότητα με τους περισσότερους πιθανούς δότες.

Αν η προσέγγιση επιβεβαιωθεί σε μεγαλύτερες μελέτες, θα μπορούσε να λειτουργήσει ως θεραπευτική γέφυρα πριν από τη μεταμόσχευση, μειώνοντας το ανοσολογικό φορτίο που οδηγεί σε απόρριψη. Με απλούστερους όρους, η CAR-T θεραπεία θα μπορούσε να προετοιμάζει το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε να δεχθεί ένα μόσχευμα που διαφορετικά θα απέρριπτε.

Πρόκειται ακόμη για πρώιμα δεδομένα, με πολύ μικρό αριθμό ασθενών. Ωστόσο, η επιτυχία και των τριών περιστατικών δίνει ένα ισχυρό σήμα ότι η κυτταρική θεραπεία μπορεί να επεκταθεί σε πεδία που μέχρι πρόσφατα θεωρούνταν μακριά από την αρχική της χρήση.

CAR-T και αυτοάνοσα ρευματολογικά νοσήματα

Την ίδια στιγμή, η CAR-T θεραπεία δείχνει υποσχόμενα αποτελέσματα και σε δύσκολα ρευματολογικά νοσήματα. Τέσσερις πιλοτικές μελέτες που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο της European Alliance of Associations for Rheumatology στο Λονδίνο ανέδειξαν πιθανό όφελος σε ασθενείς για τους οποίους οι υπάρχουσες θεραπείες απέτυχαν ή σταμάτησαν να λειτουργούν.

Σε μία από αυτές τις μελέτες, έξι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα που δεν είχαν ανταποκριθεί σε άλλες θεραπείες έλαβαν το πειραματικό CAR-T φάρμακο mivocabtagene autoleucel, το οποίο αναπτύσσει η Kyverna Therapeutics. Όλοι οι συμμετέχοντες εμφάνισαν μείωση της δραστηριότητας της νόσου, ενώ οι μισοί πέτυχαν διατηρούμενη ύφεση.

Σύμφωνα με τον Fredrik Albach από το Charité Universitätsmedizin στο Βερολίνο, σε παρακολούθηση 24 έως 36 εβδομάδων, πέντε από τους έξι ασθενείς παρέμειναν χωρίς ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

Συστηματική σκλήρυνση και λύκος στο επίκεντρο

Ξεχωριστό ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα δεδομένα για τη συστηματική σκλήρυνση, ένα σοβαρό αυτοάνοσο νόσημα που προκαλεί σκλήρυνση των ιστών και μπορεί να επηρεάσει κρίσιμα όργανα, όπως οι πνεύμονες. Η Yajing Zhang από το Beijing GoBroad Boren Hospital παρουσίασε στοιχεία για 11 ασθενείς με ανθεκτική συστηματική σκλήρυνση που έλαβαν CD19/BCMA CAR-T θεραπεία.

Μετά τη θεραπεία, οι βαθμολογίες πάχυνσης του δέρματος και οι δείκτες ουλοποίησης του πνευμονικού ιστού βελτιώθηκαν σημαντικά σε σχέση με την αρχική εικόνα. Η ερευνήτρια χαρακτήρισε τη στρατηγική ανοσολογικής «επανεκκίνησης» ως προσέγγιση με δυνητικά θεραπευτική προοπτική, ικανή να ανοίξει τον δρόμο για μελέτες μέσης φάσης.

Παράλληλα, ο Yuichi Maeda από το Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg και οι συνεργάτες του αξιολόγησαν το πειραματικό CAR-T φάρμακο zorpocabtagene autoleucel της Miltenyi Biomedicine σε άτομα με σοβαρό συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, συστηματική σκλήρυνση ή ιδιοπαθή φλεγμονώδη μυοπάθεια.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η υπερανάπτυξη μη υγιών βακτηρίων στο έντερο μειώθηκε σε επίπεδα συγκρίσιμα με εκείνα υγιών ατόμων μετά τη θεραπεία. Παράλληλα, μειώθηκε σημαντικά η ανοσολογική δραστηριότητα που συνέβαλλε στα συμπτώματα των ασθενών.

Ανοσολογική «επανεκκίνηση» με προοπτική ύφεσης

Η κοινή ιδέα πίσω από αυτές τις μελέτες είναι ότι η CAR-T θεραπεία μπορεί να λειτουργήσει ως βαθύτερη παρέμβαση στο ανοσοποιητικό σύστημα. Αντί να καταστέλλει απλώς τη φλεγμονή, επιχειρεί να επαναρυθμίσει συγκεκριμένους κυτταρικούς πληθυσμούς που τροφοδοτούν την παθολογική ανοσολογική απάντηση.

Στο πλαίσιο αυτό, οι αλλαγές στο μικροβίωμα του εντέρου αποκτούν ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Οι ερευνητές εκτιμούν ότι η αναδιαμόρφωση της εντερικής μικροβιακής ισορροπίας μετά την CAR-T θεραπεία μπορεί να συμβάλλει στη μακροχρόνια ύφεση των αυτοάνοσων νοσημάτων.

Τέλος, ο Xiaobing Wang από το Shanghai Changzheng Hospital και οι συνεργάτες του ανέφεραν ότι η χρήση CAR-T θεραπείας σε τέσσερις ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ή συστηματική σκλήρυνση οδήγησε σε «βαθιά ύφεση σε επίπεδο ιστών».

Η νέα εποχή των CAR-T θεραπειών

Τα νέα δεδομένα δείχνουν ότι οι CAR-T θεραπείες απομακρύνονται σταδιακά από το στενό πλαίσιο της ογκολογίας και μπαίνουν σε νέα πεδία υψηλής ιατρικής ανάγκης. Η μεταμόσχευση νεφρού σε ασθενείς με εξαιρετικά δύσκολη συμβατότητα και τα ανθεκτικά αυτοάνοσα νοσήματα αποτελούν δύο χαρακτηριστικά παραδείγματα.

Ωστόσο, η αισιοδοξία χρειάζεται προσοχή. Τα στοιχεία προέρχονται ακόμη από πολύ μικρές σειρές ασθενών και πιλοτικές μελέτες. Για να αλλάξει η κλινική πράξη, θα χρειαστούν μεγαλύτερες, ελεγχόμενες μελέτες που θα τεκμηριώσουν διάρκεια αποτελέσματος, ασφάλεια και πραγματικό όφελος έναντι των σημερινών θεραπευτικών επιλογών.

Αν αυτά τα δεδομένα επιβεβαιωθούν, η CAR-T θεραπεία μπορεί να εξελιχθεί από ένα όπλο κατά του καρκίνου σε πλατφόρμα ανοσολογικής επανεκπαίδευσης για νοσήματα όπου το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελεί το βασικό εμπόδιο στη θεραπεία.

 

 

Πηγη : https://healthpharma.gr