Οι δοκιμές φαρμάκων για το Αλτσχάιμερ θα πρέπει να αναφέρουν τα μεγέθη επίδρασης, λένε οι ερευνητές.
Τα τυποποιημένα μεγέθη αποτελέσματος είναι πιο σημαντικά αποτελέσματα στις δοκιμές φαρμάκων για τη νόσο του Αλτσχάιμερ από ό,τι η ευρέως χρησιμοποιούμενη μέτρηση της ποσοστιαίας επιβράδυνσης της παρακμής, σύμφωνα με μια ανάλυση.
Πόσο αποτελεσματικές είναι οι θεραπείες κατά του αμυλοειδούς;
Σε πρόσφατες δοκιμές αντι-αμυλοειδικών παραγόντων για τη νόσο Αλτσχάιμερ, τα μεγέθη επίδρασης (Cohen’s d) για τις βαθμολογίες κλινικής άνοιας (CDR-SB) ήταν κάτω από 0,24, ενώ το ποσοστό επιβράδυνσης της παρακμής κυμαινόταν από 22% έως 29%, ανέφεραν ο Terry Goldberg, PhD, του Ιατρικού Κέντρου Irving του Πανεπιστημίου Columbia στη Νέα Υόρκη, και οι συν-συγγραφείς.
Το μέγεθος της επίδρασης είναι δυνητικά ανεξάρτητο από το ποσοστό επιβράδυνσης της παρακμής, έγραψαν ο Goldberg και οι συνεργάτες του στο Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry.
«Δείξαμε ότι στις πρόσφατες μελέτες των ανοσοθεραπειών κατά του αμυλοειδούς, τα μεγέθη επίδρασης Cohen’s d για το CDR-SB ήταν μικρά, παρά τις φαινομενικά εντυπωσιακές μετρήσεις ποσοστιαίας επιβράδυνσης της παρακμής. Αυτά δεν είχαν εξεταστεί προηγουμένως σε αυτές τις μελέτες», δήλωσε ο Goldberg στο MedPage Today.
Κλινικές δοκιμές για τη νόσο Αλτσχάιμερ
«Στη συνέχεια δείξαμε ότι ο αριθμός που απαιτείται για τη θεραπεία [NNT], ένα άλλο μέτρο αποτελεσματικότητας και που προκύπτει από το μέγεθος επίδρασης, κυμαινόταν από 14 έως 18», πρόσθεσε και συμπλήρωσε ότι «στο σύνολό τους, αυτά παρέχουν σημαντικές πληροφορίες για τους κλινικούς γιατρούς, καθώς εξηγούν τις επιδράσεις αυτών των φαρμάκων στους ασθενείς».
Οι κλινικές δοκιμές για τη νόσο Αλτσχάιμερ συχνά αναφέρουν ότι ένα φάρμακο επιβράδυνε την έκπτωση κατά x% σε ένα τελικό σημείο 18 μηνών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, σημείωσαν οι ερευνητές. «Μια τέτοια σύγκριση μπορεί να είναι ελκυστική για τους κλινικούς γιατρούς και τους επενδυτές, επειδή υποδηλώνει βραδύτερο ρυθμό εξέλιξης της νόσου για τη δραστική θεραπεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο».
Αλλά το μέγεθος της επίδρασης ενός φαρμάκου δεν μπορεί να προσδιοριστεί από αυτού του είδους τις αναφορές, επισήμαναν.
«Για παράδειγμα, μια κατά 20% μικρότερη μείωση στο τελικό σημείο θα μπορούσε να σημαίνει βαθμολογίες 40 έναντι 50 για το εικονικό φάρμακο με απόλυτη διαφορά 10, ή μέσες βαθμολογίες 8 έναντι 10, με διαφορά 2», έγραψαν. «Η σχετική μεταβολή δεν μπορεί να λάβει υπόψη το μέγεθος ή τη διακύμανση των μέτρων έκβασης, όπως θα έκανε μια ευρέως καθιερωμένη στατιστική (π.χ. t-test, F test, συντελεστής βήτα) ή ένα τυποποιημένο μέγεθος επίδρασης».
Οι ερευνητές υπολόγισαν τα μεγέθη επίδρασης και τα NNT για τρεις δοκιμές φαρμάκων κατά του αμυλοειδούς: τη δοκιμή aducanumab (Aduhelm) EMERGE (υψηλή δόση), τη δοκιμή lecanemab (Leqembi) CLARITY AD και τη δοκιμή TRAILBLAZER-ALZ 2 δυνητικής δονανεμάμπης. Και οι τρεις δοκιμές φάσης ΙΙΙ περιελάμβαναν ασθενείς με πρώιμη νόσο Alzheimer και διήρκεσαν 18 μήνες.
Φάρμακα και νόσος Αλτσχάιμερ
Το ποσοστό επιβράδυνσης στο CDR-SB αναφέρθηκε ως 22% για την aducanumab, 27% για τη lecanemab και 29% για τη donanemab. Το μέγεθος του αποτελέσματος ήταν ένας κρίσιμος καθοριστικός παράγοντας του NNT, «έτσι ώστε το NNT ήταν ομοιόμορφα μικρότερο όταν το d ήταν μεγαλύτερο», σημείωσαν ο Goldberg και οι συν-συγγραφείς.
Το d του Cohen για το CDR-SB ήταν 0,16 για τη δοκιμή aducanumab, 0,21 για τη δοκιμή lecanemab και 0,23 για τη δοκιμή donanemab. Το NNT ήταν 18 για την aducanumab, 15 για τη lecanemab και 14 για τη donanemab. «Ένα d 0,15-0,19 μπορεί να χαρακτηριστεί μόνο ως μικρό, αλλά είναι επίσης σημαντικό να κατανοήσουμε το μέτρο από το οποίο προέκυψε αυτό», σημείωσαν οι Tomas Kalincik, MD, PhD, και Amy Brodtmann, MBBS, PhD, και οι δύο από το Πανεπιστήμιο της Μελβούρνης στην Αυστραλία, σε συνοδευτικό editorial.
«Το Clinical Dementia Rating Sum of Boxes είναι μια τυπική μέτρηση για τις μελέτες άνοιας: μια κλίμακα γνωστικής και λειτουργικής εξασθένησης που βαθμολογείται μέσω συνέντευξης με τον συμμετέχοντα και τον πληροφοριοδότη», εξήγησαν. «Πολλοί δοκιμαστές αναγνωρίζουν τα εγγενή ελαττώματά της – τακτική φύση και ευαισθησία στην προκατάληψη του πληροφοριοδότη και του βαθμολογητή».
Τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών σπάνια μπορούν να συμπυκνωθούν σε μία μόνο τιμή, παρατήρησαν οι Kalincik και Brodtmann. «Είναι ουσιαστικά πιο κατατοπιστικό να εξετάζονται οι διαφορές μεταξύ των συγκρινόμενων παρεμβάσεων από πολλαπλές οπτικές γωνίες», πρότειναν. «Κλινικά, τόσο οι απόλυτες όσο και οι σχετικές επιδράσεις βοηθούν τους νευρολόγους να κατανοήσουν τη σημασία των ευρημάτων στο πλαίσιο μιας ελάχιστης κλινικά σημαντικής διαφοράς και της φυσικής πορείας της νόσου Αλτσχάιμερ».
Αν και η ανάλυσή τους επικεντρώθηκε μόνο σε δεδομένα αποτελεσματικότητας, ο Goldberg και οι συνεργάτες του δήλωσαν ότι «ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών όπως η ARIA [απεικονιστικές ανωμαλίες που σχετίζονται με το αμυλοειδές] και οι εγκεφαλικές ογκομετρικές μειώσεις μπορεί να μειώσουν περαιτέρω την αναλογία οφέλους/κινδύνου για τις νέες θεραπείες».
