Μια διεθνής ερευνητική ομάδα, με επικεφαλής τον Έλληνα πνευμονολόγο Σταύρο Γαραντζιώτη, συνδέει την ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση με τη διαταραχή του μικροβιώματος των πνευμόνων και την ανεπαρκή λειτουργία του ανοσολογικού υποδοχέα TLR5. Τα ευρήματα υποδεικνύουν νέους πιθανούς στόχους για την αντιμετώπιση μιας νόσου με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές.
Νέα δεδομένα για τους μηχανισμούς που ενδέχεται να πυροδοτούν την ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση φέρνει στο φως διεθνής ερευνητική ομάδα, στην οποία πρωταγωνιστεί ο Έλληνας πνευμονολόγος Σταύρος Γαραντζιώτης.
Η έρευνα, που δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Science Translational Medicine, στρέφει το ενδιαφέρον στο μικροβίωμα των πνευμόνων και στον υποδοχέα TLR5, έναν βασικό μηχανισμό του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος που αναγνωρίζει βακτηριακά σήματα.
Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι η ανεπαρκής λειτουργία του TLR5 συνδέεται με αυξημένη ευαισθησία στην πνευμονική ίνωση. Παράλληλα, η πειραματική ενεργοποίησή του περιόρισε τη μικροβιακή ανισορροπία και προστάτευσε ζωικά μοντέλα από την ανάπτυξη σοβαρών ουλών στους πνεύμονες.
Τα αποτελέσματα δεν αποτελούν ακόμη θεραπεία για τους ασθενείς. Ανοίγουν, ωστόσο, έναν νέο δρόμο για την ανάπτυξη φαρμάκων που θα στοχεύουν είτε συγκεκριμένα μικρόβια είτε τον ίδιο τον υποδοχέα TLR5.
Μια νόσος που καταστρέφει σταδιακά τους πνεύμονες
Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση είναι μια σπάνια, προοδευτική και απειλητική για τη ζωή πνευμονοπάθεια. Στους πνεύμονες δημιουργείται ουλώδης ιστός, ο οποίος τους καθιστά σκληρότερους και δυσκολεύει σταδιακά τη μεταφορά οξυγόνου στο αίμα.
Η βλάβη δεν υποχωρεί και μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια. Τα συχνότερα αρχικά συμπτώματα περιλαμβάνουν δύσπνοια, επίμονο ξηρό βήχα και έντονη κόπωση.
Επειδή τα συμπτώματα αυτά δεν είναι ειδικά, οι ασθενείς ή ακόμη και οι επαγγελματίες Υγείας μπορεί αρχικά να τα αποδώσουν στη γήρανση, σε καρδιαγγειακά προβλήματα ή στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.
Παρότι η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση θεωρείται σπάνια, πιθανότατα εμφανίζεται συχνότερα από όσο καταγράφεται. Οι εκτιμήσεις αναφέρουν περίπου μία περίπτωση ανά 5.000 έως 10.000 κατοίκους, με τη συχνότητα να αυξάνεται σημαντικά μετά την ηλικία των 50 ετών και ιδιαίτερα στους άνδρες.
Οι σημερινές θεραπείες επιβραδύνουν, αλλά δεν αναστρέφουν τη βλάβη
Η ακριβής αιτία της νόσου παραμένει άγνωστη. Ο όρος «ιδιοπαθής» χρησιμοποιείται ακριβώς επειδή δεν έχει εντοπιστεί ένας συγκεκριμένος παράγοντας που να εξηγεί όλες τις περιπτώσεις.
Το κάπνισμα, η μεγαλύτερη ηλικία, η έκθεση σε ατμοσφαιρικούς και επαγγελματικούς ρύπους και ορισμένοι γενετικοί παράγοντες έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο. Ωστόσο, κανένας από αυτούς δεν αρκεί από μόνος του για να εξηγήσει την εκδήλωση της νόσου.
Οι διαθέσιμες αντιινωτικές θεραπείες μπορούν να επιβραδύνουν την απώλεια της πνευμονικής λειτουργίας σε ορισμένους ασθενείς. Δεν μπορούν, όμως, να αποκαταστήσουν τον πνευμονικό ιστό που έχει ήδη μετατραπεί σε ουλή.
Για τον λόγο αυτό, η κατανόηση των μηχανισμών που βρίσκονται στη ρίζα της ασθένειας αποτελεί βασική προϋπόθεση για την ανάπτυξη αποτελεσματικότερων και πιο στοχευμένων θεραπειών.
«Πρέπει να καταλάβουμε από πού προέρχεται η ασθένεια»
Ο Σταύρος Γαραντζιώτης, ερευνητής στο Εθνικό Ινστιτούτο Επιστημών Περιβαλλοντικής Υγείας των ΗΠΑ, επέλεξε να ασχοληθεί με την ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση εξαιτίας της δυσμενούς πρόγνωσης και των περιορισμένων επιλογών που διαθέτουν οι γιατροί.
Όπως εξήγησε στο ΑΠΕ-ΜΠΕ, η αδυναμία ουσιαστικής παρέμβασης στους ασθενείς αποτέλεσε ισχυρό κίνητρο για να αναζητήσει τους μηχανισμούς που οδηγούν στην πνευμονική βλάβη.
Η σύγχρονη Ιατρική, όπως επισημαίνει, δεν αντιμετωπίζει πλέον όλες τις περιπτώσεις μιας νόσου ως απολύτως ίδιες. Οι επιστήμονες προσπαθούν να αναγνωρίσουν τους διαφορετικούς μηχανισμούς που οδηγούν κάθε ασθενή στην ίδια τελική κλινική εικόνα.
Στόχος είναι η θεραπεία να μην περιορίζεται στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων, αλλά να παρεμβαίνει στη βιολογική αιτία που συντηρεί τη νόσο.
«Εάν καταλάβεις από πού προέρχεται η ασθένεια, μπορείς να τη θεραπεύσεις με μεγαλύτερη ακρίβεια», υπογραμμίζει ο Έλληνας επιστήμονας.
Οι πνεύμονες διαθέτουν το δικό τους μικροβίωμα
Για πολλά χρόνια, η επιστημονική κοινότητα θεωρούσε ότι οι υγιείς πνεύμονες ήταν αποστειρωμένοι και δεν φιλοξενούσαν μικροοργανισμούς.
Η ανάπτυξη νέων μοριακών τεχνικών ανέτρεψε αυτή την αντίληψη. Σήμερα γνωρίζουμε ότι οι πνεύμονες διαθέτουν το δικό τους μικροβίωμα, δηλαδή ένα σύνολο μικροοργανισμών που συνυπάρχουν με τα κύτταρα των αεραγωγών.
Οι πνεύμονες βρίσκονται σε συνεχή επαφή με το εξωτερικό περιβάλλον. Με κάθε αναπνοή δέχονται καπνό, ατμοσφαιρικούς ρύπους, σωματίδια και μικρόβια.
Σε αντίθεση με όργανα όπως η καρδιά ή οι νεφροί, οι πνεύμονες εκτίθενται καθημερινά σε ό,τι κυκλοφορεί στον αέρα. Γι’ αυτό διαθέτουν πολύπλοκους ανοσολογικούς μηχανισμούς, οι οποίοι πρέπει να απομακρύνουν τους κινδύνους χωρίς να προκαλούν συνεχή φλεγμονή.
Η διαταραχή των μικροβίων μπορεί να προκαλεί χρόνια φλεγμονή
Η ομάδα του Σταύρου Γαραντζιώτη εξέτασε το ενδεχόμενο περιβαλλοντικές βλάβες, όπως η έκθεση στον καπνό του τσιγάρου, να διαταράσσουν την ισορροπία του πνευμονικού μικροβιώματος.
Η μεταβολή αυτή ονομάζεται δυσβίωση. Δεν πρόκειται απαραίτητα για μια κλασική λοίμωξη, αλλά για αλλαγή στη σύνθεση ή στην ποσότητα των μικροοργανισμών που βρίσκονται στους αεραγωγούς.
Όταν διαταράσσεται η ισορροπία, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να παραμένει ενεργοποιημένο για μεγάλο διάστημα. Η χρόνια φλεγμονή επηρεάζει τους φυσιολογικούς μηχανισμούς επούλωσης και μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική παραγωγή ουλώδους ιστού.
Με αυτόν τον τρόπο, η μικροβιακή ανισορροπία ενδέχεται να λειτουργεί ως ένας από τους παράγοντες που μετατρέπουν μια αρχική πνευμονική βλάβη σε προοδευτική ίνωση.
Ο υποδοχέας TLR5 στο επίκεντρο της έρευνας
Οι ερευνητές επικεντρώθηκαν στον υποδοχέα Toll-like receptor 5, γνωστό ως TLR5.
Ο TLR5 αποτελεί τμήμα της έμφυτης ανοσίας και αναγνωρίζει τη μαστιγίνη, μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στα μαστίγια πολλών βακτηρίων. Μόλις εντοπίσει το βακτηριακό σήμα, ενεργοποιεί μηχανισμούς άμυνας που βοηθούν τον οργανισμό να περιορίσει τη μικροβιακή υπερανάπτυξη.
Η ερευνητική ομάδα ανέλυσε γενετικά δεδομένα από δύο μεγάλες ομάδες συμμετεχόντων. Συνολικά εξετάστηκαν περισσότεροι από 1.100 ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση και περίπου 2.500 υγιείς άνθρωποι.
Η ανάλυση ανέδειξε σαφή σύνδεση ανάμεσα στην εμφάνιση της νόσου και στην ανεπαρκή λειτουργία του TLR5.
Η γενετική συσχέτιση δεν αρκούσε από μόνη της για να αποδείξει ότι ο υποδοχέας συμμετέχει άμεσα στην ανάπτυξη της ίνωσης. Για τον λόγο αυτό, οι επιστήμονες προχώρησαν σε πειράματα με ζωικά μοντέλα.
Τα πειράματα επιβεβαίωσαν τον προστατευτικό ρόλο του TLR5
Τα ποντίκια που δεν διέθεταν ενεργό TLR5 αποδείχθηκαν περισσότερο ευάλωτα στην πνευμονική ίνωση.
Η απουσία του υποδοχέα συνδέθηκε με εντονότερη διαταραχή του μικροβιώματος, αυξημένη φλεγμονή και μεγαλύτερη ανάπτυξη ουλώδους ιστού μετά την πρόκληση πνευμονικής βλάβης.
Οι ερευνητές χορήγησαν στη συνέχεια μια βακτηριακή πρωτεΐνη που ενεργοποιεί τον TLR5. Η παρέμβαση κινητοποίησε φυσικούς αντιμικροβιακούς μηχανισμούς και περιόρισε την ανάπτυξη ίνωσης στα ζωικά μοντέλα.
Ο υποδοχέας δεν λειτουργεί ο ίδιος ως αντιβιοτικό. Η ενεργοποίησή του ενισχύει την έμφυτη άμυνα και βοηθά τον οργανισμό να ελέγξει τα μικρόβια που μπορεί να συντηρούν τη φλεγμονή.
Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι ο TLR5 λειτουργεί ως προστατευτική ασπίδα απέναντι στη μικροβιακή ανισορροπία και στην ανεξέλεγκτη ουλοποίηση των πνευμόνων.
Πιθανός ρόλος του TLR5 και στη ΧΑΠ
Η ίδια ερευνητική ομάδα εξετάζει τον υποδοχέα TLR5 και σε άλλες πνευμονοπάθειες που συνδέονται με χρόνια φλεγμονή και βακτηριακή υπερανάπτυξη.
Σε επόμενη έρευνα, η οποία βρίσκεται υπό δημοσίευση, οι επιστήμονες μελέτησαν ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, ανθρώπινα κύτταρα στο εργαστήριο και ζωικά μοντέλα.
Τα προκαταρκτικά δεδομένα δείχνουν ότι η υψηλότερη έκφραση του TLR5 στους πνεύμονες συνδέεται με χαμηλότερα επίπεδα δεικτών φλεγμονής στο αίμα των ασθενών με ΧΑΠ.
Παράλληλα, η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι ο καπνός του τσιγάρου καταστέλλει την έκφραση του TLR5 στα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών.
Η παρατήρηση αυτή προσφέρει μια πιθανή εξήγηση για τον τρόπο με τον οποίο το κάπνισμα αποδυναμώνει την άμυνα των πνευμόνων. Η μειωμένη λειτουργία του TLR5 μπορεί να διευκολύνει τη βακτηριακή υπερανάπτυξη και να ενισχύσει τη χρόνια φλεγμονή.
Επειδή η συγκεκριμένη μελέτη δεν έχει ακόμη δημοσιευθεί, τα αποτελέσματά της παραμένουν προκαταρκτικά και χρειάζονται αξιολόγηση από την επιστημονική κοινότητα.
Οι επόμενες θεραπευτικές επιλογές
Το επόμενο στάδιο της έρευνας θα κινηθεί προς δύο βασικές κατευθύνσεις.
Η πρώτη αφορά τον εντοπισμό των μικροβίων που συμμετέχουν περισσότερο στη διαταραχή του πνευμονικού μικροβιώματος. Εφόσον οι επιστήμονες ταυτοποιήσουν συγκεκριμένους μικροοργανισμούς, θα μπορούν να εξετάσουν αν επιλεγμένα αντιβιοτικά ή άλλες αντιμικροβιακές παρεμβάσεις ωφελούν συγκεκριμένες ομάδες ασθενών.
Η δεύτερη κατεύθυνση αφορά την ενεργοποίηση του TLR5 με φαρμακευτικά μέσα. Ένα φάρμακο που θα ενισχύει με ελεγχόμενο τρόπο τη λειτουργία του υποδοχέα θα μπορούσε να περιορίζει τη δυσβίωση, τη φλεγμονή και την ανάπτυξη ίνωσης.
Οι προσεγγίσεις αυτές βρίσκονται ακόμη σε προκλινικό στάδιο. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να προσδιοριστούν η κατάλληλη ουσία, η δόση, ο τρόπος χορήγησης και οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Στη συνέχεια θα χρειαστούν κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, προκειμένου να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα οποιασδήποτε νέας θεραπείας.
Τα ευρήματα δεν δικαιολογούν την αυθαίρετη λήψη αντιβιοτικών από ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση. Η ακατάλληλη χρήση μπορεί να διαταράξει περαιτέρω το μικροβίωμα και να ενισχύσει την αντοχή των βακτηρίων.
Η επιστημονική διαδρομή του Σταύρου Γαραντζιώτη
Ο Σταύρος Γαραντζιώτης γεννήθηκε και μεγάλωσε στην Αθήνα. Σπούδασε Ιατρική στο Πανεπιστήμιο Albert-Ludwigs της Γερμανίας και συνέχισε την εκπαίδευσή του στις Ηνωμένες Πολιτείες.
Ολοκλήρωσε την ειδικότητα της Παθολογίας στο Albert Einstein College of Medicine στη Νέα Υόρκη και στη συνέχεια εξειδικεύτηκε στην Πνευμονολογία στο Πανεπιστήμιο Duke της Βόρειας Καρολίνας.
Για περίπου 15 χρόνια διετέλεσε διευθυντής του Κέντρου Κλινικών Ερευνών του Εθνικού Ινστιτούτου Επιστημών Περιβαλλοντικής Υγείας των ΗΠΑ.
Το επιστημονικό του ενδιαφέρον επικεντρώνεται στον τρόπο με τον οποίο οι πνεύμονες αντιδρούν στις περιβαλλοντικές βλάβες, στους μηχανισμούς αποκατάστασης του ιστού και στη σχέση του μικροβιώματος με το ανοσοποιητικό σύστημα.
Οι πνεύμονες δεν προσφέρουν μόνο οξυγόνο
Η Πνευμονολογία κέρδισε το ενδιαφέρον του, επειδή οι πνεύμονες αποτελούν ένα από τα πιο σύνθετα και πολύπλευρα όργανα του ανθρώπινου σώματος.
Η λειτουργία τους δεν περιορίζεται στην παροχή οξυγόνου. Αποτελούν σημαντικό μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος και, μαζί με την καρδιά, έρχονται σε επαφή με το σύνολο του αίματος που κυκλοφορεί στον οργανισμό.
Ό,τι εισπνέει ο άνθρωπος μπορεί, μέσω των πνευμόνων, να επηρεάσει την κυκλοφορία του αίματος και τη συνολική υγεία.
Μετά το δέρμα, οι πνεύμονες αποτελούν μία από τις μεγαλύτερες επιφάνειες επαφής του σώματος με το περιβάλλον. Αυτή η συνεχής έκθεση εξηγεί γιατί ο καπνός, η ατμοσφαιρική ρύπανση και τα μικρόβια μπορούν να έχουν επιπτώσεις πολύ πέρα από το αναπνευστικό σύστημα.
Ένα σημαντικό βήμα, αλλά όχι ακόμη θεραπεία
Η νέα μελέτη προσφέρει μια πιθανή εξήγηση για ένα μέρος των περιπτώσεων ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης και δημιουργεί προοπτικές για πιο εξατομικευμένες παρεμβάσεις.
Στο μέλλον, η ανάλυση του μικροβιώματος και της λειτουργίας του TLR5 θα μπορούσε να βοηθήσει τους γιατρούς να διακρίνουν διαφορετικές βιολογικές υποομάδες ασθενών.
Μια τέτοια προσέγγιση θα επέτρεπε την επιλογή θεραπείας με βάση τον μηχανισμό που οδηγεί κάθε ασθενή στη νόσο και όχι αποκλειστικά με βάση τα συμπτώματα ή την απεικονιστική εικόνα.
Η απόσταση από τα εργαστηριακά ευρήματα μέχρι μια εγκεκριμένη θεραπεία παραμένει μεγάλη. Ωστόσο, η σύνδεση του πνευμονικού μικροβιώματος με έναν συγκεκριμένο ανοσολογικό υποδοχέα προσφέρει έναν σαφή στόχο για την επόμενη φάση της έρευνας.
Πηγη: https://healthpharma.gr
