Τα αντιρετροϊκά φάρμακα εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό του ιού HIV, αλλά απαιτούν καθημερινή λήψη για όλη τη ζωή.
Ερευνητές του Γερμανικού Κέντρου Έρευνας Λοιμώξεων (DZIF) στην Πανεπιστημιακή Κλινική της Χαϊδελβέργης αποκρυπτογράφησαν έναν μέχρι τώρα άγνωστο μηχανισμό με τον οποίο ο HIV-1 επιλέγει στοχευμένα τα σημεία ενσωμάτωσής του στο ανθρώπινο γονιδίωμα.
Μια ερευνητική ομάδα υπό την ηγεσία της επιστήμονος του DZIF, Δρ. Marina Lusic, κατάφερε να αποδείξει ότι τα υβρίδια RNA:DNA (R-Loops) χρησιμεύουν ως μοριακοί δείκτες για τον ιό.
Αυτά τα ευρήματα αποκαλύπτουν ένα κεντρικό σημείο αδυναμίας στον κύκλο ζωής του HIV-1.
Τα αποτελέσματα, που δημοσιεύθηκαν στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό “Nature Microbiology”, παρέχουν νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις για τον στοχευμένο έλεγχο των αποθεμάτων HIV στον οργανισμό. Αυτό αποτελεί μέχρι σήμερα ένα από τα μεγαλύτερα εμπόδια στην πορεία προς μακροχρόνιες ή θεραπευτικές αγωγές για τον HIV.
Χάρη στις αντιρετροϊκές θεραπείες, τα άτομα με λοίμωξη HIV μπορούν σήμερα να ζήσουν μια σχεδόν φυσιολογική ζωή. Τα αντιρετροϊκά φάρμακα εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό του ιού HIV, αλλά απαιτούν καθημερινή λήψη για όλη τη ζωή.
Ωστόσο, οι διακοπές της θεραπείας – είτε λόγω περιορισμένης πρόσβασης, ελλείψεων στην προμήθεια ή έλλειψης συμμόρφωσης στη θεραπεία – συχνά οδηγούν σε ταχεία αύξηση του ιικού φορτίου και ευνοούν την ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών HIV.
Ο ιός HIV μολύνει κυρίως τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος: ενσωματώνει το γενετικό του υλικό κυρίως στα Τ κύτταρα και δημιουργεί εκεί μια μόνιμη εστία μόλυνσης.
Το ένζυμο HIV-1-Integrase ενσωματώνει μόνιμα το γενετικό υλικό του ιού στο γενετικό υλικό του μολυσμένου κυττάρου-ξενιστή. Μέσω της ενσωμάτωσης, το κύτταρο-ξενιστής αναγκάζεται να παράγει νέα ιούς – γεγονός που συνεχίζει τη διαδικασία της μόλυνσης.
“Ο τρόπος με τον οποίο το HIV-1-Integrase επιλέγει τους στόχους του στο γονιδίωμα δεν ήταν μέχρι τώρα πλήρως διασαφηνισμένος.
Η βαθύτερη κατανόηση αυτής της διαδικασίας είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη νέων στρατηγικών θεραπείας και την αντιμετώπιση των επίμονων ιικών δεξαμενών που δεν μπορούν να εξαλειφθούν με τις υπάρχουσες θεραπείες”, λέει η Δρ. Marina Lusic, επιστήμονας του DZIF στο Κέντρο Ολοκληρωμένης Έρευνας Λοιμωδών Νοσημάτων (CIID) στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Χαϊδελβέργης και επικεφαλής της μελέτης.
Υβρίδια RNA:DNA – υβρίδια ως οδηγοί για την ενσωμάτωση του ιού
Η ερευνητική ομάδα μπόρεσε να αποδείξει ότι ο HIV-1 δεν εισέρχεται τυχαία στο γονιδίωμα, αλλά χρησιμοποιεί συγκεκριμένους οδηγούς: τα λεγόμενα υβρίδια RNA:DNA ή “R-Loops”, τα οποία δημιουργούνται κυρίως σε μη κωδικοποιημένα τμήματα ενεργών γονιδίων.
Οι ερευνητές χαρτογράφησαν αυτές τις δομές σε ανθρώπινα ανοσοκύτταρα και απέδειξαν ότι η ιική ιντεγκράση προσκολλάται ακριβώς εκεί.
“Ο ιός ακολουθεί αυτές τις δομές σαν δείκτες σε έναν χάρτη και έτσι βρίσκει τα κατάλληλα σημεία ενσωμάτωσης”, εξηγεί η Δρ. Carlotta Penzo, επικεφαλής μεταδιδακτορική ερευνήτρια στην ομάδα της Δρ. Marina Lusic και πρώτη συγγραφέας της μελέτης.
“Ένα άλλο σημαντικό αποτέλεσμα της έρευνάς μας είναι ότι ένας συγκεκριμένος κυτταρικός συνεργάτης, το ένζυμο Aquarius, βοηθά τον ιό να αναγνωρίσει τα R-Loops και έτσι διευκολύνει την ενσωμάτωση του HIV-1 σε υβρίδια RNA:DNA.”
Το μοντέλο δείχνει πώς ο HIV-1 ενσωματώνεται στο γονιδίωμα κατά μήκος ενός R-Loop.
Το ένζυμο RNA-ηλικάση Aquarius (AQR) παίζει βασικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία.
Το ένζυμο λειτουργεί ως ένα είδος “ανοίγματος πόρτας”: συνδέεται με την ενσωματωτική πρωτεΐνη του HIV-1 και προάγει την ενσωμάτωση ξετυλίγοντας τα R-Loops. “Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η εξάλειψη του AQR οδηγεί σε σημαντική μείωση του ρυθμού ενσωμάτωσης. Τα υπόλοιπα περιστατικά ενσωμάτωσης μετατοπίζονται σε περιοχές με λίγες R-Loops – μια σαφής απόδειξη της αλληλεπίδρασης μεταξύ της ενσωμάτωσης του ιού και της δραστηριότητας του AQR στα R-Loops”, λέει ο Penzo.
“Αυτή η ανακάλυψη ανοίγει μια εντελώς νέα προοπτική για μελλοντικές θεραπείες του HIV. Εάν καταφέρουμε να διαταράξουμε την ικανότητα του ιού να χρησιμοποιεί τις δομές RNA του κυττάρου-ξενιστή για την ενσωμάτωση, θα μπορούσαμε να αποτρέψουμε στοχευμένα την απόκρυψη του HIV στο γονιδίωμα – και έτσι να ανοίξουμε το δρόμο για μια μακροπρόθεσμη ή ακόμη και θεραπευτική αγωγή”, λέει η Δρ. Marina Lusic.
“Αυτά τα ευρήματα αποκτούν ιδιαίτερη σημασία ενόψει της αυξανόμενης παγκόσμιας αστάθειας στην παροχή φαρμάκων για τον HIV. Σε πολλές περιοχές, η συνεχής παροχή αντιρετροϊκών θεραπειών δεν είναι εξασφαλισμένη, με αποτέλεσμα οι διακοπές να αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας και της εξάπλωσης ανθεκτικών παραλλαγών του ιού».
Τα αποτελέσματα της μελέτης αποκαλύπτουν μέχρι τώρα άγνωστα σημεία επίθεσης για την καταπολέμηση του ιού HIV.
Μακροπρόθεσμα, ο μηχανισμός R-Loop/Aquarius που έχει εντοπιστεί θα μπορούσε να βοηθήσει στην στοχευμένη αντιμετώπιση των αποθεμάτων HIV στον οργανισμό, τα οποία μέχρι τώρα δεν έχουν εξαλειφθεί με τις υπάρχουσες θεραπείες – και έτσι να ανοίξει νέους δρόμους για αποτελεσματικές, ενδεχομένως ακόμη και θεραπευτικές μορφές αγωγής.
Πηγη: https://www.iatronet.gr/
